Formale Genetik 2 (Empirische Genetik)

• Digen: zwei Gene beteiligt
• Oligogen: wenige Gene beteiligt
• Polygen: viele Gene beteiligt
• Hauptgen: ein Gen ist für den grössten Teil der Variation des Phänotyps verantwortlich, plus polygene Restkomponente
• nicht-genetisch: rein umweltbedingt
• Stammbaumanalyse: Kreis= weiblich, Quadrat= männlich

• Häufigster Erbgang der aufgeklärten Erbgänge beim Menschen
• Bei Haustieren überwiegen rezessiv-vererbte Merkmale, da Tiere mit dominanten Mutationen von Zucht ausgeschlossen werden
• Erkrankung manifestiert sich in jeder Generation (vertikale Vererbung)
• Ausser bei Neumutation jedes betroffene Individuum einen betroffenen Elter
• Männliche und weibliche Tiere gleichermassen betroffen
• Häufig Gene für strukturelle Proteine betroffen (seltener Enzyme)
• Wenn Erkrankung selten aber nicht letal Betroffene meist heterozygot
• normale Verpaarung: Aa×aa-> 50% der Nachkommen betroffen

heterozygot betroffen-> nur ein normales Allel, Genprodukte reichen für die Gesamtfunktion nicht aus

Wenn das Produkt des mutierten Allels die Funktion des Produkts des normalen Allels stört

• AA selten gesehen, oft nicht mit dem Leben vereinbar aber kommen vor
• AA Individuen oft schwerer betroffen als Aa -> streng genommen anderer Phänotyp -> inkomplett-dominant (kodominant)
• i.d.R belässt man es bei dominant wenn sich Aa klar von aa unterscheiden

• Bsp. 
• Brachydaktylie -> weniger Finger (Farabee)
• Netzhautdegeneration (Progressive Retinaatropie) beim Bullmastiff (inkomplette Penetranz -> Mutation vorhanden aber manifestiert sich nicht)
• Progressive Retinaatropie (PRA) bei Entlebucher Sennenhund -> manifestiert sich erst mit 3-6 Jahren (pseudo dominant)

Aa gesund (träger der Mutation), aa krank

• Erkrankung kann Generationen Überspringen (horizontale Vererbung)
• Alle Nachkommen von zwei betroffenen Eltern sind betroffen
• Männliche und weibliche Tiere gleichermassen betroffen
• Eltern normalerweise nicht betroffen sondern Träger
• In kleinen Familien kann ein Fall fälschlicherweise als sporadisch eingestuft werden (-> nicht-familiäres auftreten bei ungeklärter oder nicht-genetischer Ursache)
• "normale Verpaarung"-> Aa×Aa-> 25% der Nachkommen betroffen
• Geschwister eines kranken Individuum sind zu 2/3 Träger

• Bei Verpaarung zwischen einem erkrankten und einem Träger (z.B. wenn sich die Krankheit erst später im Leben manifestiert) -> 50% der Nachkommen wie bei AD
• (ist ein Autosomal rezessiver Erbgang der phänotypisch wie ein Autosomal Dominanter Erbgang zu sein scheint)

• Ausprägung ist ein Zwischending der Homozygoten (Rot×Weiss = Rosa)
• (Wenn heterozygote Allele vorhanden setzt sich keinem von beiden vollständig durch)

• Beide Merkmale der homozygoten werden ausgeprägt (Weiss×Schwarz = Schwarz-Weiss gefleckt)
• Jeder Genotyp führt zu einem unterscheidbaren Phänotyp, oder unterscheidbarem Allelprodukt-> Genotyp kann direkt am Phänotyp abgelesen werden.
• Aufspaltung bei Kreuzung zwei Heterozygoten (MN×MN)0 1:2:1

• Bsp: MN-Blutgruppesystem
• ABO-Blutgruppensystem (nur Blutgruppen A und B)
• Allele eines genetischen Markers (Mikrosatellit)

Männliche Individuen sind hemizygot: nur ein X Chromosom

• Erkrankung kann Generationen überspringen
• Alle Nachkommen zweier betroffener Eltern sind betroffen
• Trägerin = Konduktorin
• Männliche Tiere sind häufiger betroffen
• Keine Vater-Sohn Übertragung
• (Töchter heterozygoter Frauen selten betroffen da Vater bekannt krank wäre)
• "normale Verpaarung": XY × Xx

• Bsp.
• Progressive Retinaatrophie beim sibirischen Husky
• Hämophilie (Bluter)

• Betroffene Männliche Tiere geben die Erkrankung Erkrankung an alle Töchter weiter nicht an die Söhne
• Betroffene weibliche Tiere geben Erkrankung gleichermassen an Söhne und Töchter weiter
• Weibliche Tiere oft häufiger betroffen, das männliche oft nicht lebensfähig
• Betroffene männliche Tiere oft stärkere Symptome, oft nicht entwicklungsfähig

• Bsp.
• Vitamin D resistente Rachitis beim Mensch
• Hereditary Nephritis beim Samoyed

• Alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Mannes sind normalerweise betroffen
• Paternale Vererbung
• In Zusammenhang mit männlicher Fertilität von Bedeutung

• mtDNA:
• Normalerweise 2-10 mtDNA Kopien pro Mitochondrium
• Zirkuläres Molekül mit 16'569 BP
• Hat kodierende Regionen für 13 Proteine (Zellatmung), 22tRNAs (Translation) und 2 rRNAs (Translation)
• hat eine etwa 10fach höherer Mutationsrate als Kern-DNA
• Maternale Vererbung (nicht nach Mendel)

• Erkrankungen:
• Männliche und weibliche Tiere sind betroffen
• Zuerst Symptomen in Organen, die viel Energie verbrauchen -> Nervensystem, Skelett- /Herzmuskulatur
• Beim Mensch ca. 1/8000

• Bsp.
• mitochondriale Mypathie, Neuropathie beim Golden Retriever

• Anzahl mutierter mtDNA Moleküle kann von Zelle zu Zelle stark variieren
• -> Erkrankung manifestiert sich, wenn ein Schwellenwert überschritten wird, d.h. wenn die Zahl er mutierten Moleküle diesen Schwellenwert in den Zellen überschreitet
• -> Schwer vorauszusagen wie viele mutierten Mitochondrien im Erwachsenen Individuum sind
• Stammbaum zeigt eher ein maternales Vererbungsmuster und Symptome der Erkrankung weisen auf eine verminderte Energiegewinnung der Zelle hin
• -> Nachweis durch mtDNA-Sequenzierung

• Multifaktoriell = Polygen +Umwelt -> Prädisposition (Anfälligkeit)
• -> Selektion gegen Erkrankung wird schwierig
• -> Bsp. HD Gene für etwa 30% der phänotypischen Variation verantwortlich, Umwelt für etwa 70% (Fütterunsintensität der Welpen, Bewegungsintensität der Welpen)

• n Merkmale
• 2ⁿ Gametensorte in F1
• 3ⁿ Genotypen in F2
• 2ⁿ Phänotypen in F2

Phänotypenfrequenzen weichen von den vorhergesagten Mendel'schen  Frequenen ab

• Kopplung von Genen
• Multiple Allele-> rare Allele (Varianten)
• Pleiotropie
• Letale Allel
• Polygenie
• Epistase
• Umwelteinflüsse (Peristase)

Genorte (Gene) die auf demselben Chromosom lokalisiert sind, sind syntänisch. Es werden Chromosomen übertragen, nicht Gene

Gene sehr Nahe auf demselben Chromosom, gekoppelte Allele können als Haplotypen bezeichnet werden

Haplotyp: Der von der mütterlichen bzw. väterlichen Seite vererbte Komplex gekoppelter Allele auf einem Chromosomenabschnitt

• Haplogruppe: mindestens 2 Haplotypen auf demselben Chromosom bilden eine Haplogruppe
• Bei crossing-over muss die Häufigkeit der Gameten empirisch bestimmt werden
• Wenn Genorte sehr weit auseinander liegen treten COs immer auf -> es kann keine Kopplung nachgewiesen werden

Ein normales, diploides Individuum kann immer nur zwei Allele eines Genes in einer Zelle tragen, in einer Population können aber viele Allele eines Genes vorhanden sein

• Frequenz in der Population <1%
• Bsp
• Bombay-Blutgruppe -> 0_h
• Sehr selten (autosomal rezessiv)
• Gendefekt -> Rezeptor= Antigen H wird nicht gebildet
• Blutgruppen A,B können nicht exprimiert werden (Epistasie)
• Phänotypisch Blutgruppe 0
• Kann nur Eigenblut oder Spenderblut 0_h erhalten

• Ein Gen steuert die Ausprägung von mehreren Merkmalen
• Die Mutation verursacht mehrere von einander unabhängige phänotypische Merkmale

• Bsp. Marfan Syndrom (Mensch.)
• -> Problem in der Feinstruktur des Bindegewebes (Fibrillin Protein)
• Merle Faktor in bestimmten Hunderassen
• -> Verändertes Hörsinn, Augenveränderungen

• Letalfaktoren sind Allele, die den Tod eines Individuums vor Erreichen des fortpflanzungsfähigen Alters  bewirken, dominant letale Allele sehen wir normalerweise nicht ausser:
• Late-onset Erkrankungen (Huntigton Disease)
• Penentranz des Letalfaktors ist <100%
• Neumutation im selben Gen

• Bsp. Agouti-Gen: beeinflusst Fellfarbe, ist dominant
• Unerwartetes Phänotypenverhältnis da homozygote gelbe Mäuse in utero absterben
• Bsp. Entlebucher Stummelrute: homozygote Nachkommen sterben, Stummelrute ist dominant aber Letalfaktor rezessiv

Merkmale, deren Ausprägung durch mehrere oder zahlreiche Gene gesteuert werden, wobei die Beiträge der einzelnen Gene oft nicht direkt fassbar sind

Genorte, welche diese (Leistungs)Merkmale kontrollieren werden als sogenannte QTLs (Quantitative Trait Loci) bezeichnet + Umwelt spielt eine Rolle

• Bsp. Milchleistung Kühe
• Vollständig erbliche Merkmale-> Qualitative Genetik
• Monogen
• Wenige  und klar unterscheidbare Phänotypen
• Hohe Erblichkeit
• Umwelteinflüsse sind klein oder Fehlend

• Teilweise erbliche Merkmale -> Quantitative Genetik
• Viele Phänotypen
• Fliessende Übergänge zwischen Phänotypen
• Niedrige Erblichkeit
• Umwelteinflüsse oft sehr gross

(Möglichkeit der Abweichung von Spaltungsverhältnis 9:3:3:1 auch durch unterschiedliche Erbgänge der beiden untersuchten Merkmale (bsp. Albinismus und Blutgruppe)

• Interaktion zwischen Allelen unterschiedlicher Genorte
• Zwei oder mehrere Genorte interagieren und bewirken neuartige zusätzliche Phänotypen
• Allel(e) am ersten Genort maskiert oder modifiziert den Einfluss von Allelen an einem zweiten (oder mehreren) Genort(en)
• => Komplex!

• Rezessive Epistase
•  Komplette Dominanz beider Genpaar, aber wenn ein Gen homozygot rezessiv ist, wird Phänotyp des anderen Gens unterdrückt -> Phänotyp ist von zwei Genen abhängig
• Verhältnis Phänotyp: 9:4:3
• Bsp:
• Fellfarbe Maus: Agouti (AACC, AaCc, aaCc)
• Fellfarbe Labrador: Schwarz, Blond, Braun

• Doppelte Dominante Epistase
• Komplette Dominanz beider Genpaare, aber wenn eines der Gene dominant ist, unterdrückt es den Einfluss des anderen Gens
• Verhältnis 15:1

• Reaktionsnorm eines Modellorganismus
•  Das Muster von Phänotypen die aus einem bestimmten Genotyp in unterschiedlichen Umwelten hervorgehen P=G+U
• Bsp. Anzahl Facetten Fliegen
• Keine allgemeingültigen Aussagen über Reaktionsnormen möglich
• Es kann nicht zwingend vom Phänotyp auf dem Genotyp geschlossen werden
• Reaktionsnormen sind für Modellorganismen bekannt

• Modellorganismen:
• Einfach zu halten und Züchten (Kosten)
• Kurze Generationszeit, viele Nachkommen
• Oft spezielle Linien mit speziellen genetischen Hintergrund vorhanden
• Genom für die meisten Modellorganismen entschlüsselt

• Phänotypische Varianz (nicht gleich Reaktionsnorm)
• Genotypenvarianz + Umweltvarianz (Umwelt mehr oder weniger gleich)
• Wird in der Tierzucht verwendet

• Modifikationen
• Nicht-erbliche Abwandlungen des Phänotyps durch Umwelteinflüsse
• UV-Licht-> Pigmentausbildung
• Körperliches Training
• Höhentrainig
• Alkoholkonsum

• Umschlagene Modifikation (selten)
• Die Merkmalsausbildung bei Lebewesen gleichen Genotyps schlägt übergangslos um.
• z.B. Russenkaninchen
• Akromelanismus -> Kältere Hautstellen (extreme Körperstellen) Enzym aktiv -> schwarzes Pigment

• Fliessende Modifikation (die Regel)
• Bsp Grössenverteilung von Pantoffeltierchen
• Modifikation und Mutation durch Kreuzversuche unterscheidbar