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Zusammenfassung grundlegender Konzepte
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Kontrolle der Genexpression
- Information = Gene + regulatorische Einheiten
- fast alle Zellen eines Organismus besitzen dieselbe genetische Information (Ausnahmen B-Zellen und Gameten)
- Höhere eukaryotische Organismen besitzen 100-300 unterschiedliche Zelltypen mit unterschiedlichen physiologischen und morphologischen Eigenschaften
- Jede Zelle hat nur ein Set von Genen
- Spezifische Genregulation
- Nur Gene aktiv, die benötigt werden (Exons)
- Housekeeping Gene: Gene, die in allen Zelltypen exprimiert werden (Bsp. Proteinsynthese, enzymatische und metabolische Aktivität)
- Zellspezifische Gene: Je nach Zelltyp aktiviert (Bsp. Neurotransmitter im Gehrin, Pigmentgene in der Haut.)
 - Prinzip: Zelle müssen ihre Genexpression kontrollieren. Die Wichtigsten Geexpressionsmechanismen wirken während der Transkription. Das Prinzip der Kontrolle der Genexpression ist: Die Regulation erfolgt an der DNA durch das Zusammenwirken von regulatorischen Sequenzen auf der DNA und regulatorischen Proteinen
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Regulation der Genexpression bei Prokaryoten
- Kleineres Genom-> weniger Gene
- Hauptsächlich aus einem Zelltyp
- Können sich an den äusseren Bedingungen anpassen
- Nicht alle Gene gleichzeitig aktiv, manche nur bei Bedarf eingesetzt
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Regulation der Genexpression bei Eukaryoten
- Ähnlich wie bei Prokaryoten
- Wird an mehreren Stadien reguliert
- Initiation der Transkription-> wichtigster Kontrollpunkt, komplexer als bei Prokaryoten
- Weitere Kontrollmöglichkeiten:
- mRNA Stabilität (polyA Länge, miRNAs)
- Translationseffizienz
- Proteinstabilität (Abbau)
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Die verschiedenen Ebenen der eukaryotischen Genregulation
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Die Rolle der Enhancer und Transkriptionsfaktoren
- grosse Anzahl von Kontrollelementen-> wichtigster Merkmal eines eukaryotischen Gens
- -> cis-Elementen: Abschnitte nicht-codierender DNA, zusätzliche Kontrollelemente
- proximale cis-Elemente (in der Promotorregion) und distale cis-Elemente (Enhancer)
- Enhancer: liegt einige Megabasen stromaufwärts/ stromabwärts vom Promotor entfernt oder in den Introns eines Gens
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- Transkriptionsfaktoren (TFs):
- Binden spezifisch an den Enhancern und steuern dadurch die Genaktivität. Erkennen bestimmte DNA-Sequenzen in den cis-Elementen und binden daran.
- Die Bindung an die DNA Sequenz erfolgt durch DNA-Bindungs-Domänen die, die Topologie der DNA Sequenz erkennen
- Enhancer beinhalten mehrere Transkriptionsfaktorbindungsstellen (Erkennungsmotiv, braucht mehrere Transkriptionsfaktoren, um das Ok des Enhancers zu bekommen)
- Eine Schleife in der DNA erlaubt an den Transkriptionsfaktoren an den Enhancern mit dem dazugehörigen Promotor zu interagieren und diesen zu aktivieren (Aktivatoren)
- TFs sind selbst Zelltypspezifisch reguliert (z.B. Neuronale TFs im Gehirn, Stammzelle TFs,...)
- Zellspezifische Gene beinhalten spezifische TF-Bindungsstellen in den regulatorischen Elementen-> werden nur dann aktiviert, wenn TFs vorhanden sind.
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Regulation der Genexpression durch Steroidhormone
- Steroidhormone üben vielfältige Effekte auf den Körper aus
- Ein Steroidhormon funktioniert als chemisches Signal. Es bindet an spezifischen Rezeptorproteine im Cytoplasma oder Zellkern
- Aktivierung durch Bindung eines Steroids: der Steroidrezeptor funktioniert als Transkriptionsaktivator
- Dieser erkennt ein Kontrollelement am Gen, welches vom Hormon angeschaltet werden soll
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Chromatin und Epigenetik
- Chromatin: verpackte DNA (inkl. Histone) Dient zur Organisation des Genoms im Zellkern und ist ein wichtiger Bestandteil der eukaryotischen Genregulation
- Epigenetik: DNA Sequenz-unabhängige Genregulation. Wird durch die Chromatinverpackung und durch Chromatinmodifikationen reguliert.
- Die Organisation des Chromatins dient zwei unterschiedlichen Zwecken:
- 1. Verpackung der DNA in kompakte Form
- 2. regulatorische Funktion
- -> der physikalische Zustand des Chromatins beeinflusst die Genaktivität
- ->DNA im stark kondensierten Heterochromatin ist nicht exprimiert
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Chemische Modifikationen des Chromatins
- Besonders wichtig für Regulation der Transkription sind die Methylierung und die Histon-Acetylierung/-Methylierung
- DNA Methylierung ist eine post-synthetische Modifikation am DNA Doppelstrang
- Basenpaarung nicht verändert
- In Eukaryoten hauptsächlich am Cytosin
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Chemische Modifikationen des Chromatins: DNA-Methylierung
- DNA Methylierung an Promotorsequenzen bewirkt die Stilllegung der Gene -> Epigenetische Regulation
- DNA-Methyltransferase: Enzym, der die Bindung einer Methylgruppe katalytisch reguliert
- Viele Tumorsuppressorgene sind methyliert in Krebszellen-> Tumor wird immer grösser
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Histone Modifikationen
- Die meisten Modifikationen befinden sich am N-Terminalen Histo-Tail von H3 und H4
- Histon-Acetylierung: Acetylgruppen an bestimmten Positionen von Histoproteinen (Deacetylierung = Entfernung)
- Acetylierte Histone, binden an die DNA weniger stark und Chromatin wird weniger kondensiert -> Transkriptionsproteine haben Zugang zur DNA
- Histon-Methylierung: Methylgruppen an bestimmten Positionen von Histonproteinen -> je nach Position -> positiver oder negativen Einfluss auf die Genexpression
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Chromatin Modifikationen (Regulation)
- Verschiedene Faktoren regulieren Chromatinmodifikationen
- Regulatorische Faktoren können Modifikationen etablieren, entfernen oder lesen -> Regulation des Chromatins
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- Viele dieser Faktoren sind in Krankheiten mutiert oder sind sogenannte "Drug-targets" der Pharmaindustrie.
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Eigengenetische Regulation
- Prinzip der X-Chromosom Inaktivierung in Säugetieren: Frau: XX, vs. Mann: XY -> doppelte Anzahl an an X-Chromosom-Genen aktiv. -> ein X-Chromosom muss daher durch Chromatinveränderung abgeschaltet werden: XX -> Xx (wird zu Barr Körperchen -> inaktivierter X-Chromosom)
- Die Wahl welches der beiden XX abgeschaltet wird passiert während der Embryonalentwicklung und ist zufällig -> Das inaktivierte X-Chromosom bleibt inaktiv (epigenetisch reguliert)
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