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HUMANGENETIK
- > Diagnostische verfahren
- - fish: strukturelle chormosomenaberration im gewebe nachweisen
- - dna-mircoarray: mikrodil und - duplikation
- - sequenzierung: abfolge basenpaare
- - pcr
- > mut: keimbahn, somatische, mosaikmut. dna-rep. prozess -> chromosomeninstabilität
- > chromosomenaberration: anuplodie, polyplodie: nummerisch. strukturell: deletion, duplikation, inversion, translokation (balanciert oder unbalanciert)
- > genmut: punkt, deletion, insertion, substituion, tirnukleotid-repeat-mut. je nach folge: frame-shift-mut, stille, nonsense (stopp-codon), misssense
- > heterozygotenfrequenz: 100% = p2+2pq+q2, 2pq=heterozygotenfrequenz, p+q=1
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CHROMOSOMENABERRATIONEN
- - triplodie: drei vollständige chromosomensätze
- - trisomie: dreifaches gen
- - monosomie: einfach. einzige lebensfähige: ullrich-turner-syndrom 45,X
- - aberrationen + anomalien häufigste grund für spontane aborte: 60%
- - autosomale: tris 13 (pätau-syndrom), 18 (edwards), 21 (down)
- - gonosomale: klinefelter-syndrom (47, xxy), u-t-s
- - weibliche gonadendysgenesien ohne numerische chromosomenaberration: swyer-syndrom, reine gonadendysgenesie (46,xx). streak-gonaden: fehlende entwicklung ovarien aus keimzellen zu bindegewebige durchsetzung keimanlage. keine hormone prodzieren
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PÄTAU-SYNDROM (TRISOMIE 13)
- - karyotyp:47,xx/xy+13
- - 1/10’00 (korrelation alter der mutter)
- - klinik:
- > trias: mikrozephalie, mikrophthalmie, evt. kolobome; lippen-kiefer-gaumenspalte; ulnare polydaktylie, meist hexadaktylie
- > weitere:
- > evt fehlgebildete ohren, kleines kinn, vierfingerfurche, usw
- > kapillare hämangiome
- > fehlbildungen inner org: angeborene herzfehler (va vsd, persistierende duchtus art), nieren und harnleiter fehlbildungen (bsp polyzystische nierendegeneration)
- > schwere psychomot retardierung
- - nur 5% älter als 6 mo
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EDWARDS-SYNDROM (TRISOMIE 18)
- > 47,xx/xy+18
- > 1:6’000 (korrelation alter der mutter)
- > klinik
- - typische handstellung von überlagerung von mittel- und ringfinger durch zeigefinger und kleine finger
- - fauenohren: tief ansetzende, nach oben ausgezogene ohrmuschel
- - langer, schmaler schädel
- - mikrognathie, lippen-kiefer-gaumenspalte, hoher gaumen, breite nasenwurzel
- - wiegenkufen-füsse (konvexe deformierung fusssohle)
- - fehlbildung inner org: angeborene herzfehler (va VSD, ASD, fallot-tetralogie), zwerchfellhernien, nieren und harnleiterfehlbildungen
- > 5% älter als 12 mo
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KLINEFELTER-SYDNROM
- > 47, xxy, selten: 48, xxxy oder 48,xxyy
- > 1:800, korrelation alter mutter
- > klinik: männlicher phänotyp, kindesalter kaum auffälligkeiten, eintritt pubertät aufgrund testosteronmangel zu sym:
- - unvollständig und verzögert eintretende pubertät
- - eunuchoider hochwuchs (test mangel spätere schluss fuge)
- - hodenhypoplasie, hodendysgenesie bei normaler bis verringerter penisgrösse
- - verminderte fertilität, häufig azoospermie
- - gynäkomastie
- - gehäuft osteoporose im erwachsenenalter durcht testosternmangel
- > lebenslang testosteronsubstitution.
- > fsh, lh und östrogene hoch
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ULLRICH-TURNER-SYNDROM
- > 45, x
- > 1:2’500-3’000, keine korrelation mit alter der mutter
- > klinik
- - weiblicher phänotyp
- - lymphödeme an hand und fussrücken bei geburt
- - geringes längenwachstum
- - ovariendysgenesie (streak-gonaden) -> östrogen und gestagenmangel: primäre amenorrhö, infertilität
- - fehlbildung inner org: herzfehler (Aortenisthmusstenose), fehlbildung nieren und harnleiter (Hufeisennieren, Agenesie, Rotationsanomalien, Obstruktionen)
- - pterygium colli (seitliche halsfalten)
- - cubitus valgus (arm ellbogen-winkel)
- - keine intelligenzminderung
- > diagnostik:
- - hormonstatus: östrogene tief, lh, fsh hoch (hypergonadotroper hypogonadismus)
- - chromosomenanalyse
- > therapie: östrogen- und gestagensub
- > lebenserwartung um >10 jahre verringert
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SWYER-SYNDROM
- > 46,xy
- > klinik: weiblicher phänotyp
- - bis pubertät: weibliche entwicklung ohne hinweis auf chromosomenaberration
- - ab pubertät: östrogenmangel aufgrund fehlenden ovaranlage (streak-gonaden): prim amenorrhö, infertilität
- > pathophysio: normale entwicklung bis 8. embryonalwoche -> genetischer defekt auf SRY-gen -> kein anti-müller-hormon -> keine entwicklung männlicher geschlechtsorg, aber entwicklung uterus und vagina
- > therapie: östrogen und gestagensub
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REINE GONADENDYSGENESIE
- > 46,xx
- > klinik: weiblicher phänotyp
- - bis pubertät: normale entwicklung weibliche gonaden
- - ab pubertät: östrogenmangel aufgrund mangelhaften entwicklung ovarien oder frühzeitige versiegen ovarailfunktion:
- < mangelnde ausreifung sek geschlechtsmerkmale
- < primäre (selten sek) amenorrhö
- < infertilität
- > pathophysio: verschiedene mut zu mangelhaften entwicklung ovarien oder frühzeitige versiegen ovarialfunktion - normale entwicklung uterus und vagina - mangelhafte östrogensekr - ausbleiben entwicklung sek geschlechtsmerkmale und amenorrhö
- > therapie: östrogen und gestagensub
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TRISOMIE 21
- > Häufigste autosoae chromosomenaberration (1:600), risiko steigt mit alter mutter. 50 j 1:6
- > Freie trisomie 21 (95%): keine erbkrankheit, störung meiose: in ca 70% bei ersten, 20% bei zweiten meiotischen teilung der eizelle durch non-disjunction. 5% väterliche nondisjunction in spermatogenese.
- > trabskijatuibstrisomie 21 (4%): an anderes chromosom (mist 14) angelagert. familiär gehäuft, unabh alter mutter. pathogenese: in 50% durch vererbung einer balancierten translokation (meist mutter), in 50% neumutation während meiose.
- - balancierte robertson-translokation: des langen armes eines chromosomes 21 auf langen arm chrom 14 unter wegfall kurzen arme -> chromosomenzahl 45 - 45, xx/xy,t(21,14): 2 fache ausführung aller erbinfos -> normale phänotyp. weitergabe translokationschromo und normale chromosom 21 -> unbalancierte translokation entsteht. 46 chromosomen: 46,xx/xy,t(14,21). wa kindes eine trisomie zu tragen, wenn mutter trägerin balancierte translok ist: theroetisch 25% bzw 33%, empirische wa 10-15% (vater 1-2%)
- > sonderform (1%): mosaik: non-disjunciton in mitose: 46,xx/47,xx,+21. je nach zeitpunkt variable anteil tragenden und nicht-tragenden zellen.
- > merkmale an gesicht und kopf (kraniofaziale dysmorphie)
- < merkmale augen
- - lidachsen nach aussen schräg ansteigend
- - epikanthus
- - brushfield-flecken
- - hypertelorismus
- - katarakt in jungem alter
- < merkmale des mundes
- - grosse zunge
- - kleine mundhöhle
- - hoher gaumen
- < weitere merkmale
- - brachyzephalus
- - hypoplastischer nasenknochen, breite nasenwurzel
- - anomalien ohrmuschel (klein, rund, adhärente ohrläppchen)
- > merkmale extremitäten, weichteilgewebes und skeletts:
- < extremitäten
- - vierfingerfurche: beugefalte in handinnenfläche, welche waagerecht zu fingern entlang der fingergrundgelenke läuft
- - sandalenfurche: grosser zwischenraum zw 1. und 2. zehe
- - klinodaktylie
- - kaptodaktylie
- - brachydaktylie
- < weichteile: bindegewebsinsuffizienz (zb nabel und leistenbrüche) - starke überstreckung der gelenke möglich
- < weitere: ausladende darmbeinschaufeln, rippenanomalien, verkürzung langen röhrenknochen
- > organfehlbildungen
- - herz: in 50% (ASD, VSD, atrioventrikulärer septumdefekt, fallot-tetralogie)
- - magen-darm-trakt: duodenalstenose, pancreas anulare, analatresie, megakolon, rektumprolaps, m hirschsprung
- - urogenitaltrakt: hypogonadismus, oft krytorchismus, verminderte fertilität bei männern
- - weitere: hypothyreose, epilepsie, infektanfälligkeit, leukämie risiko erhöht (aml, all), hörminderung durch rezidivierende otitiden
- > körpergrösse und entwicklung
- - motorik: verzögerte motorische entwicklung, muskelhypotonie
- - körpergrösse: kleinwuchs (erwachsen durchschnittlich 150cm)
- - intelligenz: unterschiedliche ausprägung (ig mittel 50)
- > pränataldiagnostik:
- - feinultraschall, doppler-sono: nackentransparenzmessung (verbreiterung, breites dorosnuchales ödem), nasenbeinmessung, fetometrie
- - invasive untersuchung zur karyotypisierung: chorionzottenbiopsie (ab 10.ssw, abortrisiko 1-5%), amniozentese (ab 15., abortrisiko 1%), ggf chrodozentese (ab 17.ssw)
- - mütterlichen blut: triple-test (zw 15. und18. ssw aber keine frühdiagnose), hinweis für trisomie: freies östriol t, AFT t, b-hcg h (um 15.ssw), häufig falsch pos, daher umstritten.
- > postnatale diagnostik:
- - chromosomen-analyse
- - echokardio nachweis von herzfehlern (in 50%)
- > dd: pätau-, edwards-syndrom
- > therapie: behandlung symptomkomplexes und fehlbildungen, frühe gezielte förderung
- > prognose
- - verminderte lebenserwartung durch Organfehlbildungen, erhöhte Infektanfälligkeit und höheres Risiko für eine akute myeloische Leukämie (nur 45% älter als 60)
- - meisten bis 40. lj zeichen der alzheimer-krankheit (Amyloid-Precursor-Protein, aus dem das β-Amyloid entsteht, wird durch ein auf dem Chromosom 21 befindliches Gen kodiert)
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EHLERS-DANLOS-SYNDROM
- > heterogene gruppe (sechs hauptformen) von angeborenen störungen der kollagensyn. autosom-dom, -rez und x-chromosomale erbgänge
- > sym
- < herz und gefässsystem
- - herzklappenfehler
- - herz/aortenaneurysma/-dissektion/-ektasien
- < skelettsystem
- - hypermobilität der gelenke mit luxationsneigung
- - skoliose
- < dermatologisch
- - überdehnbarkeit haut
- - hämatomneigung
- < hernien
- > therapie: keine kausale, therapie von komplikationen
- > prognose: milde ausprägung normale lebenerw., vaskuläre form reduziert, wegen gefässrupturen
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MARFAN-SYNDROM
- > bindegewebserkrankung mit defekt der mikrofibrillen. autosom-dom oder als neumutation.
- > gendefekt auf langen arm des chromosom 15.
- > sym
- < herz und gefässsystem (häufig betroffen)
- - herzklappenfehler
- - aortenaneurysmata/-dissektionen/-ektasien
- < auge
- - insb lockerung der linsen - luxation, sublux, häufig nach nasal-oben
- - kurzsichtigkeit
- - glaukom
- - katarakt
- - netzhautablösung
- < sekelttsystem, muskulatur und äussere zeichen
- - Schnelles Körperwachstum (Hochwuchs)
- - Senkrechte Überentwicklung des Kopfes (Dolichozephalie = Langschädel)
- - Hyperlaxizität der Gelenke, hoher Gaumen (Gotischer Gaumen)
- - arachynodaktylie (spinnenfingrigkeit): steinberg zeichen (daumen in faust -> überragt ulnare handrand), walker-zeichen (finger und daumen um handgelenk, überragen)
- - Verschmälerte Finger (Madonnenfinger)
- - Trichter- oder Kielbrust (Pectus excavatum bzw. carinatum)
- - Verformungen der Wirbelsäule (Skoliose, Hyperkyphose)
- - Schwach entwickelte Muskulatur (Muskelhypotrophie mit Haltungsschwäche)
- - Scapula alata
- - Habituelle Luxationen (insb. Patella, Schulter)
- - Plattfüße
- - Samtartige Haut mit Neigung zu Striae (Dehnungsstreifen)
- - Sekundäre Osteoporose
- < sonstige
- - häufigeres auftreten sponatnpneumothorax
- - lumbosakrale durektasie (rückenschmerzen und parästhesien)
- > therapie
- - keine kausale
- - symptomadaptierte therapie
- - regelmässige orthopädische, ophthalmologische und kardiologische kontrollen
- - b-blocker und ggf kardiochirurgische therapie (bspw ersatz von aorta ascenden oder descendens)
- > prognose: eingeschränkte lebenserwartung aufgrund kardiovask veränderungen, rechtzeitige diagnose und adäquate therapie normale möglich
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