V10. Das instabile Genom

• verlust der uniformität
• verlust der architektur
• pleomorphism (variation in size and shape)
• hyperchromatic and large nuclei
• mitosis

= neubildung. abnorme gewebsmasse mit vermehrtem und unkoordiniertem wachstum, welches nach wegfallen des stimulus anhält. genetische veränderungen sind ursache dieses wachstums. gesamte neubildung stammt von einer zelle ab (=klonal).

• benigne: gut differenziert (normale zell morphologie und funktion), wachstumsrate progressiv und langsam, wenig mitosen. lokale invasion: normallerweise expansiv, gut abgrenzbar, infiltrieren nicht umgebendes gewebe. metastasen abwesend
• -oma

• maligne: differenzierung kann fehlen, struktur untypisch. langsame oder schnelle wachstumsrate, häufig mitose. infiltriert umgebendes gewebe
• -carcinoma oder –sarcoma

• involviert in: proliferation, migration, differentation.
• sind GF (liganden), receptor tyrosine kinases, elements of signal transduction, TF, cyclin dependent kinase inhibitor
• was geschieht: gain-of-function, constitutive activation

• intragenic mutations: substitution, insertion, frameshifts
• amplifizierung: multiple kopien eines gens
• aneuploidy: extra chromosomen
• chromosomal rearrangments: translokation

• targets of therapy
• prädiktiver marker -> wie wird der patient ansprechen

• EGFR = epidermal growth factor receptor.
• monoclonale ab, die ihn blockieren. metastatic colorectal cancer (mCRC). kann aber auch eine mutation downstream des rezeptors haben, wie: KRAS genen. es können alle mutiert sein, und wenn eines ist, bringt die therapie nichts. der krebs kann klug sein und einfach einen anderen pathway finden.

• involviert in: inhibition of proliferation (cell cycle) or survival, promotion of apoptosis, DNA mismatch repair.
• sind va nuclear factors (Rb1, p53)
• loss-of function, klassischerweise rezessiver verlust, da beide beide allelen mutiert sein müssen für einen vollständigen verlust -> not always true

• loss of heterozygosity ( eines ist mutiert und das andere ist methyliert: promotor schaltet gen ab)
• promoter methylation
• mutation / deletion

reperatur der fehler während der dna replikation oder rekombination. wenn eine inkorrekte base eingefügt wird in den tochterstrang oder wenn small insertion-deletion loops are being formed -> der loo p wird einfach ausgeschnitten.

• in regions of microsatellite repeats (3% of genome)
• unterschiedliche länge -> wenn die loops nicht ausgeschnitten werden, bei der replikation erhält man unterschiedliche längen von strängen.
• instability in different MS regions

• different diagnoses
• diagnostic and prognostic biomarker

sporadisch 90-95% ->wenn die 4 mismatch repair proteins (MLH1+, MSH2+, MSH6+, PMS2+) vorhanden sind (immunhistochemisch überprüfen). hereditär: mutation, methylierung: sporadisch

• diagnostischer und prognostischer biomarker.
• hereditär: Never BRAF mutations, early age of diagnosis, immunantwort -> band von immunzellen um den tumor.
• sporadisch: hypermethylation of mlh1, lots of methylation in tsg, braf mutations frequent, 15% of all colorectal cancers habe msi due to hypermethylation fo mlh1.
• wenn mlh1 metyhliert sind sind auch andere tumorsuppressorgene abgestellt. haben sie msi geht es beser, da sie ein immunsystem haben, die gegen den tumor kämpfen. diagnostischer marker.

• intra-tumorale heterogenität
• nicht vollständige ausrottung der stammzellen
• therapie resistenz

kombinierte profile, der krebs hat unterschiedliche mutationen stattgefunden. die originale stamzelle umbringen. wenn sei noch da ist, kann sie den krebs neu produzieren