EV1. Keine Immunantwort – tolerant oder Gendefekt

• symptomatisch: pathologisch, inadäquat -> immundefizienz
• asymptomatisch: physiologisch, adäquat -> toleranz

fehlende toleranz-bildung oder toleranzverlust führt zu autoimmunität -> inadäquate, pathologisch, schädliche immunantwort.

während der entwicklung bilden lymphozyten antigen-spezifische rezeptoren (TCR, BCR). die antigen-spezifität der rezeptoren ist zufällig und umfasst auch auto-antigene. die meisten auto-antigene sind den lymphozyten zugänglich. antigen ist entweder immunogen oder tolerogen.

• toleranz ist ein aktiver prozess, betrifft nur das adaptive immunsystem (T- und B-zell-toleranz). innates ist nur ein reaktionsmuster. ziel möglichst wenig autoreaktivität aufweisen
• zentral: lymphozyten-entwicklung, t-zellen: thymus, b-zellen: knochenmark. negativ-selektion (apoptose, wenn die autoreaktivität auffällt), bildung regulatorischer CD4 T-zellen(nTreg), rezeptor-editing (2. chance, den rezeptor neu zu modifizieren)
• peripher: kontrolle reifer autoreaktiver lymphozyten, anergie, suppression (va durch regulatorische t-zelle, die versuchen die aggressiven in schach zu halten), deletion (apoptose)
• -> immunologische ignoranz: keine / fehlende reaktion einer antigen-spezifischen zelle

reagiert nicht mehr, kann aktiviert werden, aber zeigt keine aggression.

während der t-zell-entwicklung entstehende: natürliche regulatorische T-zellen (nTreg).gibt auch die möglichkeit, autoreaktive in der peripherie zu verwandeln -> induzierte Treg. TCR-independent signal at the DN stage führt zu einer FOXP3+ thymocyte (spezifischer TF). die pos überleben dann und werden zu treg.

• - kein funktioneller antigen-rezeptor, keine positiv-selektion –> zelltod
• - funktioneller antigen-rez, niedrige selbt-reaktivität -> positiv-selektion
• - funktioneller antigen-rez, hohe selbst-reaktivität, neg. selektion -> zelltod
• positiv- und negativ-selektion finden nacheinander statt. nur pos selektionierte zellen durchlaufen die neg.-selektion. nur wenige haben eine neg selektion oder werden zu Treg.

• zuerst expression schweren zelle dann it surogaten leicht kette, wenn sie kein signal entwickeln kann -> tod. überlebt sie: dann beginnen sich die leichtketten zu bilden -> negative selektion: reagiert sie zu stark, dann kann sie neue leichte ketten machen. reagiert sie dann weniger -> überleben. mehrere durchläufe sind mölgich. die schwere kette ändert sich nicht, sie bleibt immer bestehen.
• wichtig bei zentraler toleranz der b zellen. gleiche gibt es auch bei t -zellen: zuerst beta kette produziert. assooziert mit surogat alpha kette (sind bei allen glech) -> überleben. ein re-arrangieren der beta kette und dann wird die alpha kette gebildet. wenn bei der bildung der rezeptoren initial kein signal entsteht, kann die zelle noch einmal versuchen eine neue beta-kette zu bilden.

AIRE (sutoimmune regualtor): tf, in medullären thymuszellen viele eiweisse exprimiert, die sonst nur in spez peripheren zellen vorkommen. induziert/reguliert die expression von gewebs-spezifischen auto-antigenen in epithelzellen des thymus. ist essentiell für die negativ-selektion (auto-antigen-präsentation).

• -> autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1), autoimmune polyendocrineopathy-candidasis-ectodermal dystorphy (APECED)
• wenn nicht vorhanden: diese selektion nicht, dann haben wir autoimmunphänomene neben einer gewissen immundefizienz. va endokrine org betroffen. wichtig präsentation von autoimmunzellen und die selektion für die toleranz.

autoreaktive zellen in schach zu halten in der peripherie. können in der peripherie eliminiert werden oder durch signale still gelegt, so dass sie nicht mehr reagieren -> anergy. oder inhibitorische signale weiter gegeben.

• gleichtzeitig co-stimulation bleibt aus. alternative möglichkeit ist die suppresion, regulatorische t-zelle gleichzeitig an beide hemmende signale sendet. oder ohne gleichzeitiges überlebenssignal -> apoptose: aktivierung-induzierter zelltod
• anergy: functional unresponsiveness
• suppression: block in activation via signals from treg
• deletion apoptosis

• fuktionelle inaktivierung. ko-stimulation nicht vorhanden, dann signaling block oder inhibitorisch -> beides führt zu unresponsive (anergic) t cell.
• b zelle hat auch ctla-4 das auch an b7 bindet und ein inhibitorisches signal bildet -> stärkere bindung als mit cd28. kommt auf die anzahl an ctla-4 an ob aktivierung oder hemmung. kann es therapeutisch nutzen, lösliches ctla-4 synthetisiert -> bindet b7 und verunmöglicht die bindung von cd28. verhindert dass es überschiessende t zell aktivierung gibt bei autoimmun kr.
• oder antikörper gege ctla-4 -> hemmen die bremse. ungehemmtere elimination der tumorzellen. werden aggressiver aber die pat entwickeln dann schwere autoimmunologische phänomene.

induzierte regulatorische t-zellen. haben 2 funktionen: aktivierung hemmen und auch effektorfunktionen von bereits aktivierten hemmen.

• Interleukin-2: essentielles zytokin für T-zellen (überleben/proliferation)
• IL-2 rezeptor
• CD25 defizienz -> IPEX-ähnliches syndrom
• würde man es hemmen expantion von autoreaktiven hemmen. ein arm von den 3 ist il-2ralpha. hat die höchste affinität zu il-2. hemmt man il-2 provoziert autoimmukrankheiten. verhindert das bilden von regulatorischen t-zellen -> verliert sie bei einer hemmung von il-2.

• apoptose-induktion
• braucht immer gleichzeitig ein überlebenssignal. meist durch co-stimulation gebildet. führt das die zellen überleben können und wachsen. nicht da -> proapoptotischen signale nehmen überhand. die endogenen signale führen dazu. apoptose signal kann aber auch von aussen induziert werden. -> intrinsische mitochondrial vermittelte pathway.
• oder über fas und fas ligand der selbe prozesse eingeleitet aber caspase 8 und nicht 9 aktiviert.

eiweisse oder faktoren im thymus entwickeln die wahrscheinlich von toleranz grösser. nicht gleichzeitg eine costimulation hilft die bildung der toleranz. 30

oder ungenügende pos oder negative kontrolle der immunantwort/-reaktion. defekt in aktiverung -> defekte abwehr (erhöhte infektanfälligkeit) aber wenn ein defekt in hemmung ist, dann eine überschiessende und unkontrollierte aktivierung -> autoinflammation, -immunität (defekte toleranz). primär (angeboren) oder sekundär (erworben). alle medis die supplimierend sind führen zu sekundären

• eher bakterielle dann meist t-zell. bei b-zellen mehr virale oder intrazelluläre. b zellen sind essentiel t-zell abh. immunoglobuline könnne auch fehlen wenn t zellen fehlen.
• jede schwere t-zell defizienz führt zur funktionellen b-zell defizienz, da die b-zell-aktivierung t-zell abhängig ist. b-zell defizienzen haben keinen effekt auf die t-zell funktionen.

• severe combined immunodeficiency (SCID): purin metabolismus oder defekte V(D)J rekombination
• primäre antikörper-defizienzen
• common variable immunodeficiency (CVID)

ADA (adenosin deaminase) defizienz: akkumulation von dATP -> lymphozyten-toxizität (b und t betroffen) oder PNP (purine nucleosid phosphorylase) defizienz: akkumulation von dGTP -> T-Zell-Toxizität (minimale toxizität für b-zellen, häufig auch autoimmunphänomene)

• scheitern bei der positiven selektion, da sie keine rezeptoren haben.
• RAG (recombination activating gene) defekt: lymphozyten-spezifisches enzym -> keine bildung von T- und B-CR -> keine t- und b-zellen oder DNA reparatur enzym (artemis, DNA ligase 4, DNAPKcs, etc) defekte: nicht lymphozyten-spezifische enzyme -> allgemeiner DNA reparatur defekt -> keine t und b zellen und erhöhtes tumor-risiko

• defekte in der t-zell entwicklung
• funktionelle defekte reifer t-zellen
• defekte in der t-zell aktivierung

häufigste: selective IgA deficiency, 2.: common variable immunodeficiency: ig nicht genügend hohe spiegel erreichen.

erhöhtes oder normales serum-igm bei erniedrigtem oder fehlendem serum-igg/iga/ige. unterschiedliche ursachen -> gleiche phänotyp. keine class-switch rekombination kann stattfinden. auf b oder t zell seite der defekt. b-zell defekt: CD40 defizienz (b zell aktivierung defekt, class switch recombination intakt) oder AID defizienz (aktivierung intakt, class switch recombination defekt). t-zell defekt: CD40L defizienz(bzell aktivierung und class switch intakt, proliferation in vitro nach stimulation mit rekombinanten CD40L intakt, isotypen-switch in vitro nach stim mit CD40L und zytokinen intakt)

2. häufigste primäre immundefizienz. hypogammaglobulinämie (igg immer, iga meistens, igm oft erniedrigt) und rezidivierende bakterielle infekte. begleitende autoimmun-erkrankungen häufig (bis zu 50%), oft erst im erwachsenenalter manifest. ätiologisch heterogen. CVID-assoziierte gen-mutationen: ICOS/TACI/BAFFR/CD19/CD20/CD81. werden nur bei minderheiten der pat gefunden. erhöhtes tumorrisiko (insbesondere für lymphome).

häufigste primäre immundefizienz. nicht messbare serum iga spiegel bei normalen serum-spiegel von IgG und IgM. mehrheit der pat ist asymptomatisch. eine minderheit hat gehäufte infekte der atemwege, des gi- und/oder des urogenital-traktes. übergang in CVID möglich. kein erhöhtes tumorrisiko. erhöhtes risiko für eine anaphylaxie bei bluttransfusionen oder ig-gabe (kombination der IgG präparate mit IgA).