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keine immunantwort
- symptomatisch: pathologisch, inadäquat -> immundefizienz
- asymptomatisch: physiologisch, adäquat -> toleranz
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fehlende toleranz
fehlende toleranz-bildung oder toleranzverlust führt zu autoimmunität -> inadäquate, pathologisch, schädliche immunantwort.
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lymphozyten-aktivierung und toleranz
während der entwicklung bilden lymphozyten antigen-spezifische rezeptoren (TCR, BCR). die antigen-spezifität der rezeptoren ist zufällig und umfasst auch auto-antigene. die meisten auto-antigene sind den lymphozyten zugänglich. antigen ist entweder immunogen oder tolerogen.
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toleranz übersicht
- toleranz ist ein aktiver prozess, betrifft nur das adaptive immunsystem (T- und B-zell-toleranz). innates ist nur ein reaktionsmuster. ziel möglichst wenig autoreaktivität aufweisen
- zentral: lymphozyten-entwicklung, t-zellen: thymus, b-zellen: knochenmark. negativ-selektion (apoptose, wenn die autoreaktivität auffällt), bildung regulatorischer CD4 T-zellen(nTreg), rezeptor-editing (2. chance, den rezeptor neu zu modifizieren)
- peripher: kontrolle reifer autoreaktiver lymphozyten, anergie, suppression (va durch regulatorische t-zelle, die versuchen die aggressiven in schach zu halten), deletion (apoptose)
- -> immunologische ignoranz: keine / fehlende reaktion einer antigen-spezifischen zelle
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anergie
reagiert nicht mehr, kann aktiviert werden, aber zeigt keine aggression.
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entwicklung regulatorischer t-zellen
während der t-zell-entwicklung entstehende: natürliche regulatorische T-zellen (nTreg).gibt auch die möglichkeit, autoreaktive in der peripherie zu verwandeln -> induzierte Treg. TCR-independent signal at the DN stage führt zu einer FOXP3+ thymocyte (spezifischer TF). die pos überleben dann und werden zu treg.
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positiv- und negativ-selektion von lymphozyten
- - kein funktioneller antigen-rezeptor, keine positiv-selektion –> zelltod
- - funktioneller antigen-rez, niedrige selbt-reaktivität -> positiv-selektion
- - funktioneller antigen-rez, hohe selbst-reaktivität, neg. selektion -> zelltod
- positiv- und negativ-selektion finden nacheinander statt. nur pos selektionierte zellen durchlaufen die neg.-selektion. nur wenige haben eine neg selektion oder werden zu Treg.
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rezeptor-editing
- zuerst expression schweren zelle dann it surogaten leicht kette, wenn sie kein signal entwickeln kann -> tod. überlebt sie: dann beginnen sich die leichtketten zu bilden -> negative selektion: reagiert sie zu stark, dann kann sie neue leichte ketten machen. reagiert sie dann weniger -> überleben. mehrere durchläufe sind mölgich. die schwere kette ändert sich nicht, sie bleibt immer bestehen.
- wichtig bei zentraler toleranz der b zellen. gleiche gibt es auch bei t -zellen: zuerst beta kette produziert. assooziert mit surogat alpha kette (sind bei allen glech) -> überleben. ein re-arrangieren der beta kette und dann wird die alpha kette gebildet. wenn bei der bildung der rezeptoren initial kein signal entsteht, kann die zelle noch einmal versuchen eine neue beta-kette zu bilden.
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auto-antigen-präsentation im thymus
AIRE (sutoimmune regualtor): tf, in medullären thymuszellen viele eiweisse exprimiert, die sonst nur in spez peripheren zellen vorkommen. induziert/reguliert die expression von gewebs-spezifischen auto-antigenen in epithelzellen des thymus. ist essentiell für die negativ-selektion (auto-antigen-präsentation).
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AIRE Defizienz
- -> autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1), autoimmune polyendocrineopathy-candidasis-ectodermal dystorphy (APECED)
- wenn nicht vorhanden: diese selektion nicht, dann haben wir autoimmunphänomene neben einer gewissen immundefizienz. va endokrine org betroffen. wichtig präsentation von autoimmunzellen und die selektion für die toleranz.
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mechanismen der peripheren B-zell toleranz
autoreaktive zellen in schach zu halten in der peripherie. können in der peripherie eliminiert werden oder durch signale still gelegt, so dass sie nicht mehr reagieren -> anergy. oder inhibitorische signale weiter gegeben.
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mechanismen der peripheren T-Zell Toleranz
- gleichtzeitig co-stimulation bleibt aus. alternative möglichkeit ist die suppresion, regulatorische t-zelle gleichzeitig an beide hemmende signale sendet. oder ohne gleichzeitiges überlebenssignal -> apoptose: aktivierung-induzierter zelltod
- anergy: functional unresponsiveness
- suppression: block in activation via signals from treg
- deletion apoptosis
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t-zell Anergie
- fuktionelle inaktivierung. ko-stimulation nicht vorhanden, dann signaling block oder inhibitorisch -> beides führt zu unresponsive (anergic) t cell.
- b zelle hat auch ctla-4 das auch an b7 bindet und ein inhibitorisches signal bildet -> stärkere bindung als mit cd28. kommt auf die anzahl an ctla-4 an ob aktivierung oder hemmung. kann es therapeutisch nutzen, lösliches ctla-4 synthetisiert -> bindet b7 und verunmöglicht die bindung von cd28. verhindert dass es überschiessende t zell aktivierung gibt bei autoimmun kr.
- oder antikörper gege ctla-4 -> hemmen die bremse. ungehemmtere elimination der tumorzellen. werden aggressiver aber die pat entwickeln dann schwere autoimmunologische phänomene.
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suppression durch Treg
induzierte regulatorische t-zellen. haben 2 funktionen: aktivierung hemmen und auch effektorfunktionen von bereits aktivierten hemmen.
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funktionelle relevanz regulatorischer T-zellen
- Interleukin-2: essentielles zytokin für T-zellen (überleben/proliferation)
- IL-2 rezeptor
- CD25 defizienz -> IPEX-ähnliches syndrom
- würde man es hemmen expantion von autoreaktiven hemmen. ein arm von den 3 ist il-2ralpha. hat die höchste affinität zu il-2. hemmt man il-2 provoziert autoimmukrankheiten. verhindert das bilden von regulatorischen t-zellen -> verliert sie bei einer hemmung von il-2.
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deletion
- apoptose-induktion
- braucht immer gleichzeitig ein überlebenssignal. meist durch co-stimulation gebildet. führt das die zellen überleben können und wachsen. nicht da -> proapoptotischen signale nehmen überhand. die endogenen signale führen dazu. apoptose signal kann aber auch von aussen induziert werden. -> intrinsische mitochondrial vermittelte pathway.
- oder über fas und fas ligand der selbe prozesse eingeleitet aber caspase 8 und nicht 9 aktiviert.
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Eigenschaften von Auto- und Fremd-antigenen die die immunogenität beeinflussen
eiweisse oder faktoren im thymus entwickeln die wahrscheinlich von toleranz grösser. nicht gleichzeitg eine costimulation hilft die bildung der toleranz. 30
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immundefizienz
oder ungenügende pos oder negative kontrolle der immunantwort/-reaktion. defekt in aktiverung -> defekte abwehr (erhöhte infektanfälligkeit) aber wenn ein defekt in hemmung ist, dann eine überschiessende und unkontrollierte aktivierung -> autoinflammation, -immunität (defekte toleranz). primär (angeboren) oder sekundär (erworben). alle medis die supplimierend sind führen zu sekundären
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eigenschaften der B- und T-zell defizienzen
- eher bakterielle dann meist t-zell. bei b-zellen mehr virale oder intrazelluläre. b zellen sind essentiel t-zell abh. immunoglobuline könnne auch fehlen wenn t zellen fehlen.
- jede schwere t-zell defizienz führt zur funktionellen b-zell defizienz, da die b-zell-aktivierung t-zell abhängig ist. b-zell defizienzen haben keinen effekt auf die t-zell funktionen.
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primäre immundefizienzen (PID)
- severe combined immunodeficiency (SCID): purin metabolismus oder defekte V(D)J rekombination
- primäre antikörper-defizienzen
- common variable immunodeficiency (CVID)
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SCID: purin-metabolismus
ADA (adenosin deaminase) defizienz: akkumulation von dATP -> lymphozyten-toxizität (b und t betroffen) oder PNP (purine nucleosid phosphorylase) defizienz: akkumulation von dGTP -> T-Zell-Toxizität (minimale toxizität für b-zellen, häufig auch autoimmunphänomene)
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SCID: defekte V(D)J rekombination
- scheitern bei der positiven selektion, da sie keine rezeptoren haben.
- RAG (recombination activating gene) defekt: lymphozyten-spezifisches enzym -> keine bildung von T- und B-CR -> keine t- und b-zellen oder DNA reparatur enzym (artemis, DNA ligase 4, DNAPKcs, etc) defekte: nicht lymphozyten-spezifische enzyme -> allgemeiner DNA reparatur defekt -> keine t und b zellen und erhöhtes tumor-risiko
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ursachen einer t-zell defizienz
- defekte in der t-zell entwicklung
- funktionelle defekte reifer t-zellen
- defekte in der t-zell aktivierung
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primäre antikörper-defizienzen (b-zell-defizienzen)
häufigste: selective IgA deficiency, 2.: common variable immunodeficiency: ig nicht genügend hohe spiegel erreichen.
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Hyper-IgM syndrome
erhöhtes oder normales serum-igm bei erniedrigtem oder fehlendem serum-igg/iga/ige. unterschiedliche ursachen -> gleiche phänotyp. keine class-switch rekombination kann stattfinden. auf b oder t zell seite der defekt. b-zell defekt: CD40 defizienz (b zell aktivierung defekt, class switch recombination intakt) oder AID defizienz (aktivierung intakt, class switch recombination defekt). t-zell defekt: CD40L defizienz(bzell aktivierung und class switch intakt, proliferation in vitro nach stimulation mit rekombinanten CD40L intakt, isotypen-switch in vitro nach stim mit CD40L und zytokinen intakt)
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common variable immunodeficiency (CVID)
2. häufigste primäre immundefizienz. hypogammaglobulinämie (igg immer, iga meistens, igm oft erniedrigt) und rezidivierende bakterielle infekte. begleitende autoimmun-erkrankungen häufig (bis zu 50%), oft erst im erwachsenenalter manifest. ätiologisch heterogen. CVID-assoziierte gen-mutationen: ICOS/TACI/BAFFR/CD19/CD20/CD81. werden nur bei minderheiten der pat gefunden. erhöhtes tumorrisiko (insbesondere für lymphome).
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selektiver IgA mangel
häufigste primäre immundefizienz. nicht messbare serum iga spiegel bei normalen serum-spiegel von IgG und IgM. mehrheit der pat ist asymptomatisch. eine minderheit hat gehäufte infekte der atemwege, des gi- und/oder des urogenital-traktes. übergang in CVID möglich. kein erhöhtes tumorrisiko. erhöhtes risiko für eine anaphylaxie bei bluttransfusionen oder ig-gabe (kombination der IgG präparate mit IgA).
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