V36. Schmerz und Analgesiologie II

• antipyretisch-antiphlogistische analgetika: NSAID
• antipyretische analgetika (nicht-säuren): paracetamol, metamizol
• (nicht antipyretische-antipholgistische analgetika: nefopam, flupritin) -> in ch nicht erhältlich
• opioide
• therapie migrände: triptane, ergotamine

• säuren:
• > salicylsäurederivate: ASS
• > indolessigsäurederivate: indometacin
• > arylpropionsäruen: ibuprofen
• > arylessigsäuren: diclofenac
• > anthranilsäuren: mefenaminsäure
• nicht-säuren: oxicam, coxibe

zuerst wissen, wie stark die schmerzen sind. einteilung in 3 stufen. leichte schmerzen: nicht opioid in kombination mit eine adjuvans (reduktion von gewissen nebenwirkungen, wie pantoprazol). ist der schmerz nicht behandelbar oder nehmen sie zu. kommt auf stufe 2 -> schwaches opioid mit oder ohne nicht-opioid und kombi mit adjuvans. nicht behandelbar/stärker -> stufe 3: starkes opioidwider in kombi möglich.

• irreversible hemmung von COX1/COX2: acetyleinheit wird auf cox übertragung -> acetylisierung. alle anderen nsaid hemmen nur reversibeL.
• indikationen: > dosisabhängig
• - thrombozyten aggregionshemmung <0.1g
• - schmerz 0.5g
• - fieber 0.5g
• - entzündung >3g, für diese indikation wegen den zu hohen dosen nicht mehr
• resorption: schnell und hoch (beginnt schon im magen)
• wrikung schon nach 0.5-2h, plasma-hwz: 15 min. gespalten im plasma in salicylsäure -> hat selber eine kleine aktivität. dies hat dann auch eine längere hwz.
• metabolisierung: GI, leber: hauptmetabolite: salicylursäure (75%), glukuronide (15%)
• elimination: renal (pH abhängig) durch anderung des ph elimination erhöhen. alkalysierung-> 80-90% ausscheiden. wichtig bei einer vergiftung. saurer pH: kaum da selber eine säure

• bei >10g
• übelkeit, erbrechen, tinnitus
• zns gängig: stimulation des atemzentrum, zuerst resp alkalose, dann met. azidose
• hyperventilation, später atemlähmung
• -> hyperthermie, exsikkose, koma
• therapie:
• wiederherstellung von säure/basen-gleichgewicht
• harnalkalisierung mit bicarbonatlösung
• forcierte alkalische diurese
• hämodialyse

• GIT: magen-blutungen, -ulzera (<10-30%), bei gabe über längere zeit -> gabe PG analoga oder protonenpumpenhemmer
• niere: Na-retention, ödeme, hypertonie -> analgetika-niere
• ZNS: kopfschmerzen, schwindel, tinnitus, sehstörungen, psychische symptome
• bronchien: konstriktion, analgetika-asthma: arachidonsäure akkumuliert, mehr leukotriene gebildet -> bronchienkonstriktion
• gerinnungssystem: hemmung der TC-aggregation (100%)
• uterus: kontraktionshemmung
• SS: wehenhemmung, verlängerung der SS, ist am schluss der ss kontrainduziert, wegen dem verschluss des ductus botalli (verbindung aorta-lungenarterie)
• sonstige: bei kindern mit virusinfektionen: reye-syndrom, letalität <50%, ist aber selten (enzephalopathie, leberverfettung, erbrechen, fieber, koma)

ponstan. kein gutes medikament. ist nicht besser wirksam als andere aber hat zusätzliche nw

• nach oraler gabe rasch resorbiert (>70%)
• max plasmaspiegel: 1-3h, HWZ: ca 2h
• metabolisierung hauptsächlich über CYP 2C9
• ausscheidung über niere

• wie andere NSAIDs
• leberschädigung
• irreversibles nierenversagen
• colitis

• cox-2 selektive hemmer
• celecoxib, etoricoxib
• cox-2 selektivität lumiracoxib (leberschäden) = etoricoxib > valdec = rofec. (beide kardiovaskuläre schäden) >> celecoxib B1
• indikationen: rheumatoide arthritis, osteoarthrose
• metabolisierung über CYP2C9, elimination über niere
• HWZ: ca 10h (celecoxib), ca 20h (etoricoxib -> vorteil nur einmal am tag geben)

• ulzerationen +++++ / -
• plättchenaggregationshemmung +++++ / -
• hemmung der nierenfunktion +++ / ++
• bronchospasmus ++ / ? (noch nicht geklärt)
• ZNS effekte ++ / ++ (?)
• ödeme ++ / ++ -> lässt sich von nierenfunktion ableiten

• GI: verschlimmerung vorgeschädigter magenmukosa. adaptive cytoprotektion. cox-2 wird bei ulzerativen prozessen induziert -> grosse menge PG -> wundheilung
• niere: im kombination mit immunsuppressiva (cyclosporin oder tacrolimus): verstärkte nephroptoxizität möglich
• blut: prothrombotische wirkung (VIGOR, APPROVe studien) -> senkung des PGI2 im gefässendothel, verstärkte wirkung des pro-thrombotischen TXA2

• acetaminophen
• das am meisten verwendete analgetikum in der pädiatrie
• gute antipyretische, analgetische aber keine antiphlogistische wirkung
• resorption: schnell und vollständig, HWZ: 1-2 h (bis zu 4 fachige einnahme am tag)
• analgetische einmaldosis: 0.5-1g
• bei hohe dosen (ab > 10g): leber-/nierenschädigung
• phenacetin-niere: tubulusnekrosen, chronische interstitielle nephritis, papillennekrosen

• grund: metabolisierung in der leber va über CYP1A2 -> entstehung des tox. metaboliten n-acetylimidochinon. reaktionen mit glutathion und umwandlung zum unschädlichen mercaptursäurederivat -> niere. hat er bereits einen vorschaden, sinkt die schwelle. grund metabolisierung: reaktives zwischenprod entsteht. normal gekoppelt an reduktionsmittel. glutathinspeicher abfallen, kann nicht mehr gekoppelt werden -> interaktion mit leberzellen und deren tod.
• therapie bei intoxikation: n-acetylcystein

• indikationen: starke akute schmerzzustände, ua bei kolikschmerzen (spasmolytische wirkung) und bei hohem fieber.
• genauer wirkmechanismus unklar
• prodrug: im GIT hydrolyse und resorption (100%), in leber: metabolisierung zu verschiedenen aktiven metaboliten (4-aminoantipyrin)
• wirkdauer: 3-5h
• UAW: anaphylaktische reaktionen, schock. sehr selten agranulozytose (1:1 mio)
• evt genetisch bedingt, dass gewisse populationen ein höheres risiko haben

?, ? und ?- rezeptoren. an verschieden orten repliziert, deshalb die verschiedenen wirkungen

• analgesie (NT freisetzung, hyperpolarisation, aktivierung seroton. bahnen)
• euphorie (aktivierung von dop neuronen in VTA und D-freisetzung im nuc accumbens)
• muskelrigidität (hemmung von dop. N. in s nigra und freisetzung im striatum)
• atemdepression (reduzierte empfindlichkeit des AZ gegenüber PCO2 im blut)
• antitissiv (hemmung meduläres hustenzentrum)
• miosis (aktivierung nucleus oculomotorius)
• sedierung (hemmung aszendierender teil der formatio reticularis)
• anxiolyse (hemmung von locus coeruleus neuronen)
• krämpfe (hemmung GABA-freisetzung u aktivierung von hippocampalen pyramidenzellen)
• emesis/antiemesis (stimulation der chemorezeptoren (früheffekt), hemmeung brechzentrums (späteffekt))
• blutdrucksenkung (hemmung des barorezeptorreflexes –> orthostase)
• bradykardie (aktiverung des nucleus dorsalis nervi vagi)

• magenentleerung sinkt (abnahme der magenmotalität, pyloruskonstriktion)
• spastische obstipation (tonus erhöht, motalität sinkt) (besserung eines durchfalls)
• störung des gallenflusses (kontraktion gallenblasenmuskulatur)
• harnverhalt (kontraktion des sphincter vesicae)
• wehenhemmung (reduzierte oxytocinempfindlichkeit des uterus)
• hautallergien, asthmaanfal (histaminfreisetzung)

• vergiftungstrias: miosis (unterscheidung zu anderen vergiftungen wie zb mit barbituraten), atemdepression, koma (cyanose, kalte haut, blutdruckabfall, bradykardie).
• lethale dosis beim nicht-opioid-abhängigen: 0.12g parenteral, 0.3-1.5g oral. letale dosis beim abhängigen stark erhöht. therapie: O2, antagonist: naloxon iv.

• voller agonist, starkes opioid, referenzsubstanz
• natürliches opiumalkaloid (papaver somniferum)
• verschiedenste applikationsformen
• orale bioverfügbarkeit: ca 30% da hoher first-pass-effekt
• wirkmaximum: 30min; bei retardform: 3-4h
• metabolisierung in aktive und inaktive glukuronide
• ausscheidung renal
• hohe toleranzentwicklung (bis zu 10-20 x dosissteigerung) (keine toleranz bei obstipation, miosis, geringere bei atemdepression)

• voller agonist, starkes opioid
• hohe affinität zum ?-rezeptor, ca 100x potenter als morphin
• indikation: anästhesie, neuroleptanalgesie (iv), starke chronische schmerzen (TTS)
• iv, kurze wirkdauer (20-30 min) (umverteilung in muskulatur, fettgewebe)
• als pflaster: TTS=transdermales therapeutisches system, lange wirkdauer bis 72 h (hautdepot), im pflaster in eine matrix eingebaut und dann langsam freigesetzt. diffundiert dann in die obersten schichten der haut -> dort bildung eines zwischendepots und dann eine diffusion in die blutgefässe.
• sehr hohe lipophilie, daher höhere konz. im ZNS -> periphere UAW geringer (spastische obstipation)

• schwacher ?-agonis, schwaches opioid
• am häufigsten verwendetes opioid
• analgetikum bei leichten/mittleren schmerzen
• aktiver metabolit durch demetylierung (2D6) (polymorphismus! - menschen mit einem reduzierten aktivismus von dem cyp) -> potenterer ?-antagonist als tramadol
• zentrale alpha2-adrenerge W., 5-HT rückaufnahmehemmer -> dadurch leichte antidepressive wirkung

• reiner antagonist
• keine analgetische wirkung
• indikation: antidot bei intoxikation
• bei süchtigen: entzugssymptome
• applikation: nur iv, orale bioverfügbarkeit 2%
• wirkdauer 30-60 min
• nalotrexon als alternative: orale gabe möglich, bioverfügbarkeit 10-40%; wirkdauer 24-48 h, unterstützend bei entzugstherapie

1. gefässerweiterung der intrakranialen extrazerebralen blutgefässe, 2. neuropeptidfreisetzung, 3. schmerzsignalübertragung via ganglion n. trigemini an nucleus caudalis -> thalamus -> kortex ->phonophobie, photophobie, kopfschmerzen, autonome aktivierung: übelkeit, erbrechen

• leichte und mittelgradige migräneattacken: NSAIDs (ASS, paracetamol, ibuprofen) plus antiemetikum (da es mit übelkeit einher geht)
• schwere und unwirksamkeit der nsaids: triptane: 5-HT1B und 5-HT1D agonisten: vasokonstriktive wirkung, hemmung neurotransmitter freisetzung.
• ergotamintartrat: 5-HT1B und 5-HT1D agonist; partieller alpha-rez-agonismus an der glatten muskulatur der gefässe

wenn migränemittel mehr als an 10tagen/monat nötig. beta-blocker (metaprolol, propranolol): mechanismus unklar. ca-antagonist fluvarizin, topiramat, valproinsäure, amitriptylin

• 5-ht1a: nauese/emesis/verstimmung: triptane wirken weniger stark auf diese als ergotamine. 5-ht1b, 1d: anti-migräne-wirkung: triptane auch etwas schwächer wirksam.
• ergotamine wirken unspez auf andere rezeptoren. via 5-HT2A, 2C: unerwünschte effekte auf die gefässe, schwäche, benommenheit, auch adrenerge rezeptoren sorgen dafür. via D1: git effekte, nausea/emesis