V32. Antipsychotika (Neuroleptika)

• denk- und kognitionsstörungen:
• positive symptome: wahnvorstellungen, halluzinationen, bizarre verhaltensweisen, denkzerfahrenheit, inkohärentes und unlogisches denken
• negative symptome: affektabstumpfung, apathie, motivations- und interessenverlust, sozialer rückzug
• klassische wirkstoffe beeinflussen va die pos symptome
• neue generation: bessern sowohl positive als auch neg symptome

• blockierung von D2 und D4 dopamin-rezeptoren
• 1. in mesolimbische arealen (therapeutische wirkung)
• 2. in basalganglien des extrapyramidalsystems (-> motorische funktionsstörung, parkinsonoid auslösen)
• 3. in der hypothalamisch-hypophysären achse (-> hormolle veränderungen)
• 4. in der triggerzone der medulla oblongata (antiemetische wirkung)
• blockierung von 5-HT2-rezeptoren (va neue präp) wichtig für die therapie der negativen symptome

• zu viel an dopamin im mesolimbischen system: pos symptome
• dopamindefizi im mesocorticalen system: neg symptome
• -> serotonin reguliert dopaminneurone unterschiedlich je nach ort.

serotonin an präsyn -> heterologe autorez. bei einer bindung hemmt es die freisetzung -> generierung eines mangel. kann dies nutzen -> antagonist

• phenothaizine
• butyrophenone

• wirkstoff – dosis – sedierung – vegetative nw – extrapyramidale störungen
• chlorpromazin – 100mg – stark – stark – mässig
• fluphenazin – 2mg – gering – gering – stark
• trifluoperazin – 5mg – mässig – gering – stark
• perphenazin – 8mg – gering – gering – stark
• triflupromazin – 25mg – stark – mässig – mässig
• thioridazin – 100mg – stark – mässig – gering

• wirkstoff – dosis – sedierung – vegetative nw – extrapyramidale störungen
• haloperidol – 2mg – gering – gering – stark
• droperidol - ? (sehr potent wirksam) – gering – gering – stark

• wirkung tritt erst nach 2-3 wo auf (trotz sofortiger D2-blockade), da intermediäre steigerung der dopaminfreisetzung (durch hemmung präsyn d2-autorezeptoren)
• nw schon nach stunden (molekulare wirkung sofort sichtbar. autorez werden direkt gehemmt, direkt eine steigerung, und wenn das erschöpft ist, kommt es zum therapeutischen teil)
• einschleichende dosierung um NW zu minimisieren
• kontrolle nötig (compliance meist sehr schlecht)
• haben rel grosse therapeutische breite
• hohe metabolisierungsrate, zt in aktive metabolite (risperidon)

• neuroleptika als ester mit langkettigen fettsäuren in öl gelöst -> i.m. (ester gelangen nur langsam ins blut,, dort durch esterasen sofort gespalten), zb haloperidoldecanoat (haldol decanoas): wirkdauer 2-4 wo
• einbettung von neuroleptika in mikrosphärenpartikel, die aus biologisch abbaubarem polymer besteht. -> i.m. langsame freisetzung des neuroleptikums. zb risperidon (risperdal consta): wirkdauer 2 wo

wirken nicht selektiv und spezifisch. gibt keine substanz die nur einen rez hemmt -> vielzahl von nw über die anderen rezeptorsysteme.. rez: D1-4, 5-HT2, M1, alpha1, H1

• blockade von 5-HT2A,C-rez: therapeutische wirkung der negativsymptome, verminderung EPS, gewichtszunahme
• blockade von H1-rez: sedierung, gewichtszunahme
• blockade von alpha1-rez: blutdruckabfall, verstärkung der wirkung von antihypertonika
• blockade von M1-rez: ZNS verminderung von EPS, pharmakogenes delir; autonomes NS: zb vegetative NW wie obstipation

• schwerwiegende folge einer neuroleptiscchen behandlung
• häufigkeit liegt bei 0.07-05% va während der ersten wochen der behandlung
• bis 20% der fälle verlaufen tödlich

• EPS (rigor, akinesie)
• hyperthermie, vegetative symptome wie blutdrucklabilität, tachykardie
• metabolische azidose
• häufig leukozytose (akkumulation im blut)
• koma

• !! absetzen des auslösenden medikamentes!
• alle weiteren massnahmen sind eher unterstützend, zur sicherung der lebensfunktionen (ua beatmung, rehydratation) und vermeidung weiterer komplikationen
• medikamente zb:
• > heparin zur thrombose- und embolie-prophylaxe
• > BDZ zur muskelrelaxation, sedation
• > dantrolen zur muskelrelaxation
• > amantadin oder bromocriptin (dopamin-agonist) gegen akinesie u parkinson-syndrom

• clozapin
• olanzapin
• risperidon
• sertindol
• aripiprazol
• extrapyramidale störungen nicht ausgelöst -> atypischen neuroleptika

• hohe affinität zu D4-r (aber auch an rez, wie M1 und H1 -> NW)
• zur behandlung therapieresistenter schizophrenien
• kaum EPS
• wichtigste NW: reversible agranulozytose (blutbild (granulozyten) eng maschig überprüfen. weniger gc, infektionsrisiko erhöht. kann zur prophylaxe ab verschreiben.)
• interaktionen:
• > ssri hemmen clozapin abbau (bis 10x erhöht)
• > rauchen fördert clozapin abbau (beeinflussung von cyps)

• sturkturverwandt zu clozapin
• ähnliche eigenschaften, aber keine agranulozytose
• wichtigste NW: gewichtszunahme, somnolenz
• depotpräparat verfügbar (olanzapinpamoat)
• das z.Z. am häufigsten verwendete neuroleptikum

• miitel der engeren wahl zur schizophreniebehandlung
• bessert sowohl pos und neg symptome
• ist ein 5-HT2A/2C-r und D2-r-antagonist
• nw:
• > sedierung
• > alpha-blockierende eigenschaften -> orthostatische beschwerden und tachykardie
• > anstieg des prolaktinspiegels -> störungen der menstruation und der sexualfunktion
• > kann malignes neuroleptisches syndrom auslösen

• strukturähnlich zu risperidon
• hohe affinität zu D2-r, 5-HT2- und alpha1-r: antagonist
• kaum EPS
• nw gering, bei längerer einnahme entwickelt sich toleranz gegenüber den alpha1-adrenergen wirkungen
• langes eliminations-HWZ (3 d): gabe 1 x täglich

• partieller agonist an D2- und 5-HT1A-re (agonistisch wenn der ligand fehlt, antagonistisch wenn es erhöht ist -> ausgleichend auf die defekte.)
• antagonist an 5-HT2A
• dh agonistisch wennn dopaim fehlt, antagonistisch bei erhöhter neurotransmission
• geringes risiko für eps und spätdyskinesien
• nw: schlaflosigkeit, akathesie, tremor
• metabolisierung über CYP3A4 & 2D6:
• > hemmer von 3a4 und 2d6 führen zu verstärker wirkung
• > induktoren zu verminderter

• neuroleptika verstärken die wirkung von anderen dämpfenden substanzen (zb alkohol, BDZ)
• verstärkte blutdrucksenkende wirkung von antihypertonika
• L-Dopa und D-agonisten vermindern die wirkung von neuroleptika
• kombination mit TCA: zt wirkungszunahme
• rauchen (induktion von cyp1a2) vermindert die wirkung von clozapin und olanzapin

• zur behandlung von erregungszuständen (akute psychotische zustände, manische phasen, panikanfälle), va aber bei schizophrenie
• nausea (nicht bei schwangeren) -> dopamin-rez antagonist
• anästhesie (neuroleptanalgesie): kombination mit analgetika -> verstärkung deren wirkung
• behandlung der hyperkinesien bei chorea huntington (später im verlauf hypokinesien)
• bei chronischen schmerzen: zur wirkungsverstärkung von analgetika
• vergiftung mit psychotomimetika (substanzen die psychosen auslösen (amphetamin, cocain))

• glutamat-hypothese
• neurokinin 3 antagonisten (osanetant)
• polymorphismen im cholecystokinen (CCK) gen -> CCK defizin -> erhöhtes risiko für schizophrenie

phenycylidin (NMDA antagonist) induziert psychosen -> nmda koagonisten/koaktivatoren glycin, d-serin, d-alanin, d-cycloserin, sarcosin: leichte antipsychotisch wirkung (negsym reduziert). in entwicklung: glycin-rückaufnahmehemmer