V23. Lokalanästhetika

• gehirn: narktika, antidepressiva, antiepileptika
• rückenmark: zentrale analgetika (opioide) supra- oder spinal
• weiterleitung eines schmerzimpulses über nozirez: lokalanästhetika
• nozizeptoren: periphere analgetika (NSAIDs)-> wirken auch etwas zentral

schmerz Adelta und C-fasern wichtig. pharmakologische blockierbarkeit: je dicker (mehr myelin) umso weniger empfindlich. dünnen sehr sensitiv auf solche substanzen

• sympathikus -> vasodilatation ( C fasern, 1 mikrom)
• schmerz, temperatur (a-delta, 3-4 mikrom)
• druck, berührung (a-beta, 8 mikrom)
• motorik, vibrations- und lageempfindung (a-alpha, 15 mikrom) -> dosis muss hoch genug sein. beim absetzen kömmen die empfindung in umgekehrter reihenfolge zurück.

• wasserlöslich (meistens injiziert)
• sterilisierbar
• gewebsfreundlich
• rascher wirkungseintritt
• ausreichend lange wirkung
• reversible wirkung
• rasche inaktivierung damit keine toxizität

1884 cocain, dann 1905 neue -> synthetischen substanzen nicht mehr suchterzeugend

• hat 3 hervorstechende pharmakologische wirkungen:
• wirksames lokalanästhetikum
• verengt die blutgefässe (vasokonstriktion, andere eher vasodilatation)
• starkes psychostimulans mit ausgeprägten verstärkungseigenschaften (alle anderen nicht mehr psychostimulatorisch)

cocain hemmt die aktive wiederaufnahme von D, NA und %-HT (serotoinen) in die präsynaptische nervenendigung. erklärt auch die vasokonstriktion, da na verstärkt wird.

schmerzimpuls entlang weitergeleitet, depol durch öffnung der na kanäle bedingt. repol durch k. mit lokalanästhetika: depol bleibt aus, weil der na kanal gehemmt wird.

na kanal besteht aus verschiedenen untereinheiten. alpha, beta-1 und -2. alpha in subdomänen aufgeteilt (I-IV). in subdomäne IV ist die letzte transmembranäre sequenz wichtig. dort kann das LA binden und den kanal hemmen. kanal hat verschiedene zustände, bei depol geht er auf -> aktiviert. gefolgt von einem inaktivierten zustand. geht auf der innenseite zu. dann wieder in ruhe. sind verschieden empfindlich. va der aktivierte und inaktivierte binden gut an lokalan. ruhe ist affinität nicht so gut. je aktiver diese schmerzweiterleitung umso besser wird das anästhetikum. 9 verschiedene isoformen der natriumkanal alpha-UE kloniert. übereinstimmung in ca 75% der aminosäuresequenz. sind also homolog, alle also gehemmt. gewebsspez verteilung. : ZNS (1-3, 6), skelettmuskulatur (4), herzm (5) und PNS (7-9).

• lipophiler anteil, meist ein aromatischer ring und ein hydrophiler anteil -> tertiäres amin. dazwischen eine kopplung. entweder ein ester (cocain, COO) oder eine amid-kopplung (lidocain, NH-CO).
• B1

tertiäres amin kann protoniert werden ( in sauren bedingungen). gut injizieren wichtig wasserlöslich. injektion in gewebe gleichgewicht der protonierten und nicht protonierten form. nicht-prot lipidlöslich. nur die lipidlösliche kommt an den wirkort. am wirkort ist aber dann nur die protonierte wirkvoll -> erneut ein gleichgewicht. protoniert: geringe penetrationsvermögen durch lipophile barrieren und durch zellmembran.

welcher anteil vorliegt hängt vom ph ab. physiologische ph von 7.4 die meisten zu 90% in protonierter form. reicht aber auch das genügend an den wirkort gelangt. kommt ja dann zu einer verschiebung des ggw. abfall des ph -> entzündung. liegt alle in protonierter form vor und kann nicht mehr an den wirkort gelangen. muss also zuerst die entzündung behandeln.

wirkdauer hängt vom metabolismus ab. beim ester und amidtyp deshalb anders. plasmacholinestersae gespalten. verläuft sehr schnell, so dass diese substanzen eher eine kurze hwz haben. einzige ausnahme ist cocain (wird in leber abgebaut).

werden in der leber metabolisiert und abgebaut. lidocain auchantiarrhythmisch wirksam. in leber in 1. schritt desalkylierung. zwischenprodukt. monoethylglycinxylidid. dieser metabolit ist immer noch antiarrhythmisch wirksam. aber auch emetische wirksamkeit -> übelkeit und erbrechen. wird dann weiter abgebaut. wirdauer länger.

• kurzwirksam (30-60 min): procain
• mittellangwirksam (1-2h): lidocain, mepivacain, articain, prilocain
• lang wirksam: (levo-)bupivacain, ropivacain
• -> wirkung kann durch gabe von vasokonstriktoren verlängert werden (Adrenalin, NA. abtransport reduzieren und wirkung verlängern).
• combi: bsp articain + adrenalin
• nicht bei stark durchblutetetn körperregionen (kaum wirksam)
• nicht an gewben / organen mit endarterien (zehen oder finger, vasokons. wird blutdurchfuhr vollständig unterbrochen -l> ischämie und kann zu gangrän führen)

• ZNS
• zuerst stimulatorisch (hemmung inhibitorischer neurone), dh tremor, ruhelosigkeit, tonisch-klonische krämpfe.
• später lähmung grosser teile des ZNS: depression, atemdepression, bewusstlosigkeit
• kardiovaskulär: hemmung der erregungsleitung: neg. bathmotrop, dromotrop, chronotrop, inotrop -> bradykardie, herzstillstand
• gefässsystem: senkung des tonus -> hypotension
• allergien: allergische dermatitis; asthma-attacken (va ester-typ, wahrscheinlich entstehende metabolite verantwortlich)

• je höher der plasmaspiegel und je schneller der anstieg, desto grösser die gefahr zentraler und kardialer NW und desto schwerer das ausmass der reaktionen.
• übelkeit, schwindel, psychische veränderungen -> muskelzittern, sehstörungen, taubheitsgefühl, sprachstörungen -> konvulsionen -> bewusstlosigkeit -> koma >atemstillstand -> kardiovaskuläre toxizität

• in geburtshilfe: LA hoher lipophile führen bei 30-60% der feten zu bradykardie ( ist plazentagängig)
• prilocain induziert mehämoglobinämie, daher nicht als analgetikum bei geburtsschmerzen und bei anämischen pat verwenden (cave: emla-salbe). gesunde erwachsene gut damit umgehen aber ein fötus nicht
• lidocain-metabolis zeigt kanzerogene wirkung in tierversuchen, daher keine hohe dosen während der ss
• nw von vasokonstriktion: bd-anstieg, tachykardien, arrhythmien

eutektische mischung von lidocain und prilocain. reinse lidocian (pulver), 67°C flüssig. mischung 1:1 zu einer flüssigkeit, da der schmelzpunkt auf 18°c sinkt. braucht keine lösungsmittel für die einzelnen und hat so eine höhere konzentration. prilocain bei kleinen kinder zu methämoglobinämie,

• besser als behandlung: prävention
• zufuhr LA stoppen
• allg. symptomatische therapie
• lipidbehandlung (20% fettemulsion iv, la binden, fettemulsion mit olivenöl oder sojabohnenöl)
• zerebrale symptomatik: krampfanfälle: sedativa (BDZ), intubation und beatmung
• kardiale: kreislaufstabilisierung, therapie von arrhythmien, CRP

• oberflächenanästhesie: schleimhäute bei endoskopien, applikationsfom: lösungen, spray, salben, puder. diffundieren zu sensiblen nervenendigungen.
• infiltrationsanästhesei: endigungen der sensiblen nerven in subkutis; kleine chirurgische eingriffe. applikation: injektion -> braucht grosse mengen
• leitungsanästhesie: gemischte nerven, zahnbehandlungen, extremitäten. werden gezielt umspritzt, nicht in den nerv, da er sonst abstribt.
• spinalanästhesie (subarachnoidal): geburtshilfe, chirurgie an extremitäten (orthopädie)
• epiduralanästhesie (epidural); ähnlich spinalanästhesie