V1/2. Infektionen des Nervensystems

es ist ein nicht kolonisiertes geschlossenes system. ähnliches system ist der gelenkspalt. kommt es zu einer kolonisation ist es eine infektion. die infektabwehr im ZNS ist verzögert (keine AB, kein komplimentsystem)

regulieren das interne milieu im ZNS. homöostase bei schwankungen der konzentration von substanzen im blut; schutz vor toxinen, medikamenten, zellen und hämatogenen pathogenen. -> wächtersystem, Antikörper und bakterien werden ausgeschlossen. garantiert integrität/stabilität der zentralvenösen funktionen. strukturelle substrat der schnakenbildung: tight junctions im kapillären, endothelialen (blut/hirn) und chorioidalen, epithelialen (blut/liquor) zellverband. fenestrierte kapilläre endothelzellauskleidungen – wie in anderen organen – fehlen fast gänzlich.

• • epiduraler abszess
• • subdurales empyem
• • ventrikelempyem
• • meningoenzephalitis
• • eitrige meningitis
• • enzephalitis/enzephalopathie (hirngewebe infiziert)
• • hirnabszess(e), nekrotisierende infektion, ischämische nekrose(n)

derbe dura: nicht elastisch. dann hirnhäute, hirnparenchym. schädelkalotte schützt das gehirn vor trauma. liquor-gefedertes system. bei einer entzündung -> schwellung. eingeschlossen sein ein nachteil. druck nur in eine richtung, ins gewebe. verkleinerung der liquorräume. dann nur nach unten ins foramen ausweichen. limitiertes volumen, raumfordernde prozesse: oedem, blutung, tumor, abszesse: hhirndrucksymptomatik und gefahr der herniation und ischämie!

• • infektiöse proteine (prionen): jacob-creutzfeldt, beim tier: BSE ua.
• • viren: herpes simplex virus, varizella zoster virus, rabies (syn. lyssa tollwut), HIV, enteroviren (coxsackie, ECHO), frühsommermeningoencephalitis (FSME)
• • bakterien: klassisch neuroinvasiv: n. meningitidis, s. pneumoniae, h. influenzae typ b; andere wie zb l. monocytogenes, e. coli, t. pallidum (neurolues), b. burgdorferi (meningoenzephalitis), ua sowie keime im rahmen eine endokarditis
• • pilze: kryptokokken
• • protozoen: p. falciparum, t. gondii, t. brucei
• • metazoen: t. solium (neruozystizerkose), echinococcus spp. (wurmerkrankungen)
• • bakterielle exotoxine botulinum-, tetanusneurotoxin

• • barrieredefekte
• o embryonal: offen gelassene zugänge, zb sacraldermoid
• o anatomisch: lamina cribrose (riechkolben)
• o traumatisch
• o fortgeleitet: per continuitatem, im rahmen einer ohrenentzündung
• • physiologische wege: (keine barriere wird durchbrochen)
• o neurogen (axonaler transport (retrograd))
• o haematogen
• konzepte der physiologischen wege
• neurogene infektionen:
• I: rezeptorbindung und internalisation, dann axonaler transport, retro- oder anterograd
• haematogene infektionen:
• II: parazelluläre oder transzelluläre invasion
• III: transendotheliale leukozytäre migration (trojanisches system, erreger in abwehr zellen)
• IV: adhaesion und +/- obstruktion (zerebrale malaria)
• V: okklusion bzw embolisierung (infizierte embolie)

wird von viren genutzt. herpes simplex virus (mukokutane herpesläsion, enzephalitis), varizella zoster virus (windpocken, herpes zoster), lyssavirus (rabies, tollwut). aber auch bakterielle exotoxine: BoNT: schlaffe lähmung, TeNT: spastische lähmung, tetanus (starrkrampf). anterograd: richtung synapse (zentrifugal), retrograd: richtung zellkörper (zentripetal).

lipidproteinhülle (patchwork aus wirtszellmembran durchsetzt mit 8 nm langen spikes aus glykoproteinen, darin kapsid mit DNA). kapsid: zusammengesetzt aus 162 kapsomeren, DNS: linear, doppelsträngig, ca 80-150 kD (120-130 kbp). sehr verbreitet, für jede untersuchte wirbeltierspezies ind eine herpesvirusart; >100 charakterisiert.

• • herpes simplex virus typ 1 und 2 (HSV-1 und -2)
• • varizella zoster virus (VZV)
• • humanes cytomegalievirus (HCMV)
• • epstein-barr virus (EBV)
• • humanen herpesviren zb 6 (HHV6), 7 und 8

lokalisierte infektion (bei primärere infektion -> mukokutan (nasal, orolabial, conjunktival, genital – kutan (rhagaden) lokal. virusreplikation (führt zu lokaler klinischer manifestation, häufig asymptomatisch) dann dissemination. haemotagen (transitorische virämie, wird von typensepzifischen ab unterbunden) oder retrograd (neuronale latenz, allenfalls transneuronal weiter zentipetal: eine virusreplikation in intrazerebralen neuronen kann zu schweren, nekrotisierenden enzephalitiden führen). im ganglion einnisten, ist dort geschützt. innerhalb des neurons. latentes stadium. kann nicht attackiert werden. ist ohne symptome). aktivierung durch entzündung, sonneneinstrahlung, infekt. in dem rahmen wandert es anterograd aus dem ganglion nach vorne und führt zu einem rezidiv.

periphere eintrittspforte < reaktivierung in ganglion; transport über trigeminus, prädilektion für temporal-lappen. intrazerebrale, lytische infektion: virusreplikation und immunreaktion (lymphozyten); gewebezerstörung: schwerste enzephalitis: neurologische ausfälle und epileptische anfälle. transneuronaler transport: keine symptome. wandert nicht wieder anterograd zur lippe sondern retrograd ins hirnparenchym. ankommen im temporallappen. vermehrt sich dort. führt zu schweren lytischen infektionen. kommt zu ausfällen, epilepsye. blut-hirnschranke überwunden.

proteinmasse zwischen der hülle und de nukleokapsid.

= windpocken / herpes zoster. primärinfektion im rachenring, lokalisiert: katarrhalische symptomatik. dann virämie ->sternenhimmelbild = esiculo-pustuläres exanthem (generalisiert). dann in ganglien des rückenmarks und persistiert dort. während leben abnahme der immunabwehr -> virus bricht aus und kommt anterograd aus dem ganglion. ->periphere virusreplikation, klinische manifestation (gliederung in dermatomen), virusshedding.

kinesin, dynein und myosin proteine der molekularen motoren. transportieren zelleigene (und –fremde) frachten entlang der mikrotubuli. im axon keine synthesemaschinerie: syntheseprodukte werden vom zellkörper in organisierter form an die synapse verfrachtet. spezfität für die fracht: vermittelt durch rezeptoren auf den motorproteinen. kann virale partikel vonder zellperipherie zum kern transportieren, wo das virus replizieren kann.

die strikt anaeroben, sporenbildenden und ubiquitär im boden vorkommenden mirkoorganismen clostridium botulinum und clostridium tetani bilden beide hochtoxische neurotoxine.

gelangt via axonalem transport ins ZNS und hemmt die freisetzung von neurotransmitter (glyzin, gamma-aminobutyrat) der interneuronalen inhibitorischen zellen (renshaw zellen); dadurch entfällt die hemmung des spinalen reflexbogens: krampfartige, spontane kontaktionen von flexoren und extensoren: tetanus (spastische lähmung = starrkrampf). kolonisation von nekrotischen anaeroben wunden mit c. tetani (seltener c botulinum) führt zur produtkion von tetanus neurotoxin, in situ und zus systemischen verbreitung von TeNT. hat erst am 2. neuron eine wirkung, muss also zuerst transportiert werden. wird retrograd entlang des neuronalen axons bid zum vorderhorn des rückenmarks transportiert, wo es wirksam wird. verhindert durch proteolytische spaltung des synaptischen CORE-komplex-proteins synaptobrevin die freisetzung inhibitorischer neurotransmitter (glycin und GABA) in inhibitorischen interneuronen. bei ausfall der synaptischen hemmung kommt es zu einer überregung der muskulatur mit streckkrämpfen (opisthotonus) und einem typischen gesichtsausdruck (risus sardonicus).

gelangt auf haematogenem weg (toxinämie) ins (zentrale) und periphere nervensystem. es hemmt die freisetzung von acetylcholin in den motorischen endplatten: schlaffe lähmung. aufnahme über kontaminierte nahrungsmittel. bei mangelnder intestinaler immunabwehr kann sich c. botulinum im darmtrakt vermehren und BoTx lokal produzieren (säuglings resp intestinaler botulismus). wenn der boTx komplex in neutrales milieu des darmes gelang (dünndarm, dickdarm) dissoziiert der BoTx komplex und BoNT wird freigesetzt. BoNT wird in intestinale epithelialzellen aufgenommen und gelangt in blut und lymphe.

ist ein sporenbildendes, grampositives, anaerobes, stäbchenbakterium, das weitverbreitet im boden und im darmtrakt von tieren (inkl insekten) vorkommt. heute sind 7 serotypen (A-G) des NT und über 40 subtypen beschrieben. eines der giftigsten substanzen die wir kennen. brauch nur eine kleine dosis um tödlich zu sein (iv ng, inhalation und oral mikrog). bont hemmt die ausschüttung von ACh in den synaptischen spalt indem es die exocytose der vesikel an der präsynaptischen membran irreversibel blockiert. folgen sind schlaffe lähmung der betroffenen motorischen einheiten. der tod tritt idr durch einen ausfall der atmung ein. symptome des nahrungsmittelbotulismus tritt nach einer inkubationszeit von 12-36 h auf. schlaffe lähmung von augen, zunge, glieder gefolgt von atemlähmung. lethalität bis 70%.

1. bindung der h kette an den gangliosidrezeptor, 2. bindung der h kette an den proteinrezeptor, 3. internalisierund durch endozytose, translokation der l kette ins zytoplasma, 4. endopeptidase aktivität der l kette, spaltung von synaptobrevin (am vesikel), syntaxin und SNAP-25 (plasmamembran). hemmung der neurotransmitterfreisetzung.

hemmung der vesikelmembran-plasmamembran fusion irreversibel: degeneration der motorischen endplatte. axonale aussprossung, schwannsche zellen als scheiden. bildung, neuer – disozierter – motorischer endplatten benötigt ca 6 monate.

klassisch neuroinvasiv: n. meningitidis, s. pneumoniae, h. influenzae typ b, andere wie: L. monocytogenes, e. coli. via streptococcus pneumoniae & n. meningitidis: konzept II -> über blutstrombahn zum kapillaren netzwerk des gehirns. GBS meiningitis durch impfung praktisch verschwunden. n. men. junge erwachsene und s. pn durch alle altersgrenzen.

infektion & entzündung im subarachnoidalraum. bakterielle: eiterbiludng, mitentzündung der arterien (vaskulitis), da sie im eiter schwimmen. bildung von thromben. liquor ist zuckerreich, keine immunzellen, kein komplement, kein ab. gelangen sie hierhin -> paradisisch. massive fortpflanzung. überschreiten einer grenze, massive gegenreaktion des gehirns. aktivierung von gc.

hirnfurchen sind verschwommen, verstrichen -> hirnödem. dann ausbildung einer ischämie-zone als folge der entzündung. der hirnschaden ist nicht aufhaltbar. liquorraum ist steril am tag 2. entzündung hat einen selbstverstärkenden kreislauf ausgelöst, obwohl das agens schon vernichtet wurde.

kolonisation, invasion und infektion des ZNS. müssen viele barrieren überschreiten. invasion der mucosa. in der submukosen blutgefässe erreichen. ab und kompliment überleben und in endstrombahn zu gelangen. dort durchbruch der blut-hirn-schranke. bakterium vom endothel phagozieren lassen und dies überstehen. abluminal wieder raus. interaggiert mit dem epithel. transzitär in die blutbahn. dann im blut gleiche am endothel.

polysaccharid kapsel: typisierung; schutz vor phagozytose; antigene für typenspezifischen impfstoff (induktion von kapsel-spezifischen ab). verhindert das andocken von ab und kompliment. pili (typ IV): protein-polymere, deren spitze als adhäsine wirken und damit den keim an wirtzellen andocken. endotoxine (lipopolysaccharide): oberflächenstrukturen, welche eine entzündungsreaktion auslösen.

• gramneg. aerobe diplokokken, die bei etwa 10% der bevölkerung im nasen-rachen-raum ohne anhalt für klinische symptome nachweisbar sind. es werden 12 serogruppen unterschieden. die meisten stämme sind nicht invasiv, also apathogene trägerisolaten. va kinder und jugendliche betroffen. übertragung tröpfchen, 1-2 meter flugstrecke. risiko: schädigung resp epithels durch rauchen oder trockene luft. erhöhte raten in engen wohnverhältnissen. subsaharra afrika zu epidemien. trockenzeit zu einer schädigung. regionale gesundheitssystem massiv überfordert. sterberate steigt, enorme verluste der bevölkerung, auch die überlebende bleibende schäden.
• pathophysiologie: umgebende endotoxinkapsel ausstülpen und sog. blebing machen. wird vom körper erkannt. überreizung des immunsystems. jedes der ausgelösten blebs als eigenes bakterium erkannt. massive überstimulation. blebs: endotoxinhaltige membranfragmente
• klinik: am anfang grippales bild. dann auftretten von petechien. -> innerhalb von stunden den ganzen körper bedecken. konfulierende flecken ein zeichen -> mirkoblutungen. mehr oder weniger endotoxin-freisetzung. korreliert mit der sterblichkeit. je mehr frei desto höher. entzündung als reaktion auf bakterium ist schädlich.

bekapselte gram-positive dipokokken; häufigster meinigitserreger (ausser epidemien), alle altersgruppen sind betroffen.

• typische druckzeichen, ausgelöst durch die entzündung als reaktion auf die infektion.
• a) hirnödem (verdrängung der ventrikel) 5-15%
• b) hydrocephalus (aufweitung der ventrikel) 10%
• c) zerebrale vaskulitis mit multiplen infarkten 5-25%
• d) sinusvenenthrombose mit blutung 5-25%

• beim erwachsenen: fieber, kopfschmerzen, nackensteifigkeit, erbrechen, photophobie, lethargie, gelenkschmerzen, krampfanfälle. pneumokokken weisen die schwereren verläufe auf als die meningokokken.
• systemischer infekt -> fieber, muskelschmerzen, ausschlag
• meningeale entzündung -> nackensteifigkeit, meningeales reizsyndorm, hirn-nervenlähmung
• zerebrale vaskulitis als folge der meningealen entzündung -> fokale neurologische ausfälle, anfallsleiden
• erhöhter intrakranieller druck als folge der meningealen entzündung, der vasculitis und des hirnödems -< bewusstseinseintrübung, kopfschmerzen, hirn-nervenlähmung, anfallsleiden

• bewegungaktzentuierung von kopfschmerzen bei fieber
• fieber
• nackensteiffigkeit
• bewusstseinsveränderung
• kernig und brudzinski

goldstandard ist die lumbalpuktion. kann dauch en druck messen. ist ja bei meningits verstärkt. können es messen mit einem steigrohr. makroskopisch: trübe farbe, kommt wegen den vorhandensein von gc und bakterien.

aqueductus verbindung zum subarachnoidal raum. die entzündung wird fortgeleitet. entzündung manifestiert sich in der cochlea. gefüllt mit bakterien und schädigen die feinen haarzellen und retrograd auch absterben der nervenzellen.

leukozyten als trojanisches pferd. obligat intrazellluläre bakterien (wie zb l. monocytogenes, m. tuberculosis) oder virale infektionserreger (HIV, CMV) gelangen nach transendothelialer migration intraphagozytär ins ZNS.

bakterielle meningo-enzephalitis. gram positive stäbchen. verursacht meningoenzephalitis hauptsächlich in neugeborenen, schwangeren, älteren und immunkompomittierten personen. oft lebensmittel assoziierte fälle.

am beispiel der plasmodium falciparum infektion; einer der wichtigsten protozoalen erreger einer enzephalopathie (zerebrale malaria). infizierten ec aggregieren sich in der endstrombahn und führen zu einer occlusion, thrombosierung. führt zu einer ischämie und aktivierung von lokalen entzündungsmediatoren (zytokine). ähnliche symptome zu meningokokken meningitis. die anderen drei humanpathogenen spezies von plasmodien (p. ovale, p. malariae und vivax) exprimieren keine adhäsionsproteine für die bindung an endothelzellen und verursachen auch keine zerebrale malaria.

obstruktion durch septische embolie, wichtigstes beispiel: bakt. endokarditis. endokarditis/endovaskuläre infektion: mechanisch beanspruckte intravasale regionen, va bei unphysiologischen strömungsverhältnissen sind prädiktionsstellen für mikrobielle besiedlung im rahmen transitorischer bakteriämien. vegetation führt zu: mikro- und makroembolien, störung der klappenfunktionen; klappendestruktion. endokarditiserreger: staphylococcus aureus, streptococcus spp und enterococcus spp.

embolien mit ischämien, infarkten, abszessbildung, begleit-meningitis, mykotische aneurismen (befall der gefässwand via vasa vasorum mit wandschwächung und aneurismenbildung mit blutungsgefahr. symptome: enzephalopathie, verwirrung, kopfschmerzen, fokale neurologische ausfälle, krampfanfälle