Block 4

• 45%
• 7% = etwa 5L
• Aufgaben: Transport (Gase, Nährstoffe, Zellen, Gerinnungsfaktoren, Antikörper, Metabolite, Hormone), Erhaltung Hömostase, Immunabwehr, Schutz = Blutstillung

• Blutstilllung
• Entwicklung der Erythrozyten
• Reduktion Zellzahl
• Erhöhung der Zellzahl
• zu Hohe Erythrozytenzahl

• 8 Tage
• 120 Tage

Zellen alle von einer gemeinsamen ursprünglichen Stammzelle.

Proerythroblast —> basophiler Erythroblast —> polychromatischer Erythroblast —> oxyphiler Erythroblast —> Retikulozyt —> Erythrozyt

• Oxidationsschutz: Glutathion
• AS: Glutamat, Cystein und Glycin
• funktionsbestimmende Gruppe: am Cystein —> Sulfhydrylgruppe (-SH)

• Aufzeichnen!
• siehe KV2, Folie 7

• regional bis zu 20%, häufigster Enzymdefekt überhaupt
• durch NADPH + H+ Mangel, schlechter Oxidationsschutz des Erythrozyten —> Hämolytische Anämie
• selten chronisch, meistens induziert —> durch Bakterien und Viren

G6P-Dehydrogenase (NADPH-Mangel) und Pyruvatkinase (ATP-Mangel + 2,3BPG-Überschuss)

30%

• Thalassämie —> Mutation Gen Globinkette
• Sideroblastische Anämie —> Störung Synthese delta-ALA (Konsequenz, Mangel an Häm)
• Eisenmangel —> schlechte Zufuhr/Aufnahme oder erhöhter Bedarf

Folsäure oder B12-Mangel —> zu wenig Aufnahme, oder Resorption schlecht —> Erkrankung Dündarmmukose, oder fehlen IF. DNA-Synthese vermindert —> Teilung langsamer, weniger häufig.

• 3-4g
• 1-2mg/Tag
• siehe KV2 F.12
• Fe3+
• Durch Säuren Magen oder der Nahrung in Ionenform überführt

Vitamin C und Cystein, wirken reduzierend —> Fe3+ zu Fe2+, dieses muss nicht mehr reduziert werden, Aufnahme direkt durch DMT1

• Stichworte: Fe-Reduktase, DMT1, Ferritin, Ferromobil, Ferroportin und Hephaestin, Transferrin, TR-Rezeptor, Endozytose, DMT1
• Schema: KV2, F.13+14

• KV2, F.15
• Stichworte: IRPs, delta-ALA, Ferritin, Transferrin-Rezeptor, Aconitasen, Translation

• von Willebrand Faktor
• Spielt bei der primären Hämostase eine Rolle, indem es als Glykoprotein eine Brücke zwischen Thrombozyt und den Bindegewebsproteinen, wie Laminin, Fibronektin und Kollagen.
• Dabei interagiert vWF mit dem Rezeptor Ib des Thrombozyten.
• Synthese in Endothelzellen
• normal: Zirkulation im Blutplasma

Durch das Ausschütten von ADP (und weitere wie, Katecholamine, Thrombin, PAF=Plättchen aktivierender Faktor) wird der intrazelluläre Ca2+ Spiegel des Thrombozyten erhöht —> PLA aktiviert -> Konformationsänderung = kugelig und Ausschicken von Fortsätzen.

Fibrinogen verknüpft Thrombozyten untereinander. Es interagiert mit den Rezeptoren IIb und IIIa auf dem Thrombozyt.

Mit direkten Rezeptoren an BG Proteine.

• Verformung Thrombozyten —> Ausbildung Rezeptoren IIb, IIIa, Ib etc. (ADP —> Ca2+ —> PLA induziert)
• Synthese Thromboxan und Prostagladin aus Arachidonsäure.

• Kontraktion der Gefässe
• Aktivierung weiterer Thrombozyten

durch release von Thrombospondin aus alpha-Granula im Thrombozyt werden die Bindungen von Fibrinogen und Thrombozyt verfestigt. Loslösung ab diesem Zeitpunkt nicht mehr möglich.

• natürlicher Hemmer: Prostazyklin (Prostagladin), produziert durch Endothel, führt zu Temperatursteigerung, und Vasodilatation.
• COX-Hemmer —> Azetylsalizylsäure

• intrinisches System —> beinhaltet Plasmafaktoren, XII (welcher XIIa wenn Kontakt negativ geladenen Oberflächen) —> XI und IX (IXa Bildung Komplex Ca2+ und Phospholipide) —> X wird aktiviert. Faktor VIII beschleunigt letzter Schritt.
• extrinisches System —> Tissuefactor (produziert von Fibroblasten und g. Muskulatur auf Endothelzellen), Bildung Komplex mit Phospholipiden = Gewebethromboplastin, wenn in Kontakt mit VII —> VIIa + Ca2+ führt zur Aktivation von X
• X und V und Ca2+ und Phospholipide bilden einen Komplex = Prothrombinaktivator

• Prothrombinaktivator ist ein Komplex aus FV,FX,Ca2+ und Phospholipiden.
• Er Wandelt Prothrobin in Thrombin um (enzymatisch aktive Form) —> Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin.

bildet sich aus Tissuefaktor und Phospholipiden —> Führt zu Aktivierung FVII (extrinsisches System).

FII, FVII, FIX, (Prothrombin, Protein C), gennante Faktoren werden in der Leber hergestellt, bei Ausfall Koalgulation vermindert.

Hemmt verschiedene Gerinnungsfaktoren, führt zu reduzierter Koagulationswahrscheinlichkeit, Schnelligkeit.

• aktiviertes Protein C = APC
• Hemmung Faktoren VIII (extrinisches System) und FV
• Wird in der Leber synthetisiert, Vit. K nötig.

• Beim Quicktest wird Gewebethromboplastin (Tissuefactor und Phospholipide) zusammen mit Ca2+ und DEM PATIENTENPLASMA in ein Behälter gegeben und gemessen wie lange bis Koagulation eintrifft.
• Normwerte: >70% (Angabe in %, 100% ideal) über 100% heisst schneller als Idealwert.
• Auskunft über extrinsisches System, da er Tissuefaktorkaskade prüft.
• Wenn unter 70%, heisst Problem bei VII (Vit. K Mangel bei Therapie mit Marcoumar z.B. oder Leberversagen) oder Fibrinogenmangel.

• aPTT = aktive partielle Thromboplastintime —>
• Zusammen mit Ca2+ und Phosholipiden wird ein Aktivator (vermutlich für XII —> XIIa) gegeben. Schauen wie lange bis Koagulation.
• Normwerte: 20-38 sek
• Testet das intrinsische System
• wenn verlängert: Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX), Fibrinogenmangel etc. da Hämophilie beides Faktoren welche in intrinischem System.

• unspezifisch an Grenzfläche
• unspezifisch an der Stelle des Eindringens
• spezifische Abwehr in Organen der Abwehr

• Sekrete —> Talg, Schweiss, Schleim, Magensäure, Tränenflüssigkeit (guter Schutz Cornea nötig, weil unverhornt und einschichtig)
• Epithel —> tight junctions, Kinozillien, Stratum corneum (mehrschichtige Epithelien effizienter

• humoral: Komplementsystem, Lysozym, CRP (C-reaktives Protein), Interferon
• zellulär: Phagozyten (Granulozyten, Makrophagen, Mikrophagen, Monozyten), dendritische Zellen, NK & ILC Zellen.

Immunoglobin G oder auch M usw.

Anziehend wirkend für Immunzellen.

• C1 bindet an den Antikörper IgG oder IgM (welche selber schon an Antigene von Mikrobe gebunden haben), dabei wird C1 aktiv und spaltet C2 in C2a und C4 in C4b.
• C4bC2a bilden einen Komplex, dieser ist C3-Convertase und spaltet C3 in C3a (wirkt chemotaktisch) und in C3b.
• C3b dockt an Mikrobe an und gelegentlich auch an den C4bC2a-Komplex
• C4bC2aC3b-Komplex = C5-Convertase, welche C5 in C5a und C5b

• Funktioniert ohne Antikörper!
• C3 dockt direkt an Mikrobe an und wird zu C3a und C3b gespalten.
• Faktor B (Bb) kommt dazu und dockt an —> aktive C3-Convertase, heisst wieder C3 zu C3 und b
• C3b dockt gelegentlich an C3bBb-Komplex, C5-Convertase entsteht, C5 in C5a und C5b

• Mannose bindet via MBL (mannose binding lectin) an Mikrobe.
• Dies führt zu Spaltung von C2 in C2a und C4 in C4b
• weiterer Verlauf analog zu klassischem Weg

• angeborene: alternative und lectin Weg
• erworben: der klassische Weg (funktioniert mit Antikörpern).

• Es bildet sich ein Komplex, C5 mit weiteren Proteinen, C6-8.
• Diese ermöglichen C9 eine Poly C9 Bildung. Ein MAC (membrane attacking complex entsteht).

Markierung einer Mikrobe durch ein Protein, was die Phagozytose der Mikrobe zur Konsequenz hat.

• Bildung eines MAC durch eine Signalkaskade, osmotische Lyse Mikrobe.
• Opsonization von Mikroben durch C3b (wichtigste Wirkung!)
• Aussendung von chemotaktischen Proteinfragmenten, wie C5a,C3a oder C4a, welche aktivierend auf Leukozyten wirken.

• Ein Lysozym ist eine Hydrolase, welche in Körperflüssigkeiten, wie Speichel, Tränenflüssigkeit, Schweiss, Cerum und Nasensekret vorkommt.
• Sie wirkt antibakteriell und trägt somit zur Immunabwehr bei.

• Abwehr Schädlinge
• Neutralisation entarteter Zellen
• Erkennung Körperfremder Moleküle —> Lebertransplatation, Abstossung
• (leider) Schädigung körpereigener Stoffe —> Autoimmunerkrankungen

• PaMP = pathogen associated molecular patterns, bedeutet, dass Mikroben (vor allem Bakterien) für sie typische Moleküle aufweisen. Dies nützt das natürliche Immunsystem um diese zu erkennen und zu zerstören, mittels Besitz Rezeptoren für PaMP.
• Beispiele für PaMP: Mannoseendstück in Glykoproteinen (typisch für Bakterien), dsRNA (typisch für Viren), Expression LPS (Lipopolysaccharide) in Zellwand (Bakterien)

• Teil natürliches Immunsystem
• Proliferation: gesteuert durch Cytokine
• Mikroben: vor allem Bakterien und Pilze
• Konz.: 4000-10’000 pro mikroL Blut
• Apoptose nach Stunden der Migration

• 500-1000 pro mikroL Blut
• Lange Zeit
• Differenzierunng in Makrophage wenn Migration ins Gewebe

• Rollen: Durch Mikroben Stimulation Makrophagen im Gewebe Produktion von Zytokinen IL1 und TNF, diese wirken an Endothelzellen, stimulieren dieses zur Expression von E-selektin und P-selektin, Monozyten und neutrophile Granulozyten haben Rezeptoren, gehen Bindung ein + Wiederlösung durch Blutstromm, resultiert in Rollen.
• Aktivierung Integrine: Chemokine binden an Proteoglykane auf Endotheloberfläche, rollende Leukozyten kommen in Kontakt mit den Chemokinen, Effekt —> Integrine, welche vorhin niederaffine Form hatten, jetzt hochaffin —> Aktivierung Integriene und Adhäsion
• Migration: Durch Chemokine auch Überwindung der Endothelwand vermittelt.

Durch Mutation von Selektinliganden oder Integrinen kann Leukozyt weniger effektiv das Endothel überwinden —> schlechter Gewappnet gegen Infektionen!

• Mikroben wird “aufgegessen” —> Phagosom (Membran um Mikrobe im Makrophagen/ neut. Granulozyt)
• Phagozyt Oxidase = H2O in H2O2 (Hydrogen Peroxid) in Vesikeln= Lysosom/Phagolysosom, Verschmelzen mit Phagosom (Zerstörung durch O Raadikale)
• Produktion NO aus Arginin —> wirkt mikrobetötend

• toll like Rezeptoren
• Zentrale Rolle bei natürlichen Immunabwehr, sind Rezeptoren (13 insgesamt), welche an PaMP docken.
• TLR eine Untergruppe von PRR (pattern recognitzion receptors).
• Auf Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen.

• natürliche Killerzellen
• Töten infizierte Zellen und exprimieren IFN-gamma
• IFN-gamma, wirkt stimulierend auf Makrophage, effizientere Tötung Mikroben. Wenn Tötung, Exprimieren von IL12 —> wirkt auf NK = mehr Ausschütten IFN-gamma und Aktivierung Tötungsfunktionen von NK
• Stammen von Vorläufer Lymphozyt

• Wenn Zelle infiziert, DNA-Schaden oder entartet, Expression NK-spez. Liganden auf Membran.
• Erkennung durch NK und Töten.
• Zellen haben auch NK hemmende Liganden auf Membran, wenn Virus in Zelle, werden diese gehemmt. z.B.

IgG-Antikörper auf einer infizierten Zelle, gibt NK Möglichkeit, via Rezeptor für IgG anzudocken und Apoptose der Zielzelle auszulösen (ADCC).

• anitbody-dependent celllular cytoxcity
• —> Durch Antikörper Erkennung einer infizierten Zelle durch vor allem NK-Zellen und weitere, wie Makrophagen, Granulozyten, dendritische Zellen
• eine Verbindung zwischen adaptiven (Antikörper) und natürlichen (NK-Zelle) Immunsystem.

• MHC = major histocompatibility complex
• Ist ein Proteinkomplex auf der Oberfläche von allen Zellen (ausser ohne Kern = Erythrozyten und Throphoblasten)
• In Proteinkomplex sind Peptide (Antigene) von Proteinen in der Zelle eingebaut —> Schafft Abbild von was in der Zelle ist.
• Funktion: Präsentation der Antigene auf MHC I + II den T Lymphozyten, welche TCR (T cell receptor) haben. —> Gegenstück zu MHC.

• inaktive Form in Epithel: Langerhans-Zelle
• Die dendritische Zelle (inaktiv) fängt Antigene ein. Dies tut sie durch Rezeptorinteraktion mit Mikroben (PaMP-Exprimierer). Wenn Rezeptoren dendritische Zelle (z.B. TLR) aktiviert + Stimulation durch infl. Cytkokine (TNF + IL1) —> Führt zu Aktivierung dendritischer Zelle.
• Aktivierung: Zelle verliert Adhäsionseigenschafte, loslösen + wird zu APC (durch vermehrte Expression MHC) und Expression Rezeptor, welcher Anziehen Zelle in T-Zone.
• Differenzierung aus Monozyt oder B und T-Lymphozyt, je nach Art dendritischer Zelle.

• Wenn dendritische Zellen (oder andere APC) eine inf. Zelle selber phagozytieren und über MHC I die Antigene naiven CD8+ Zellen präsentieren.
• Nötig, wenn dendritische Zellen z.B. selber nicht durch Virus befallen werden.

dendritische Zellen sammeln Antigene von apoptotischen Zellen ein (nur wenn keine Infektion vorhanden!) und präsentieren diese T-Lymphozyten, welche dann nicht aktiviert werden, sondern zerstört!

• MHC I: präsentieren den CD8+ Zellen, kommen auf allen Zellen vor, polymorphe alpha Kette und beta-mikroglobulin Kette, auf HLA-A bis C (HLA = human leucocytes antigen).
• MHC II: präsentieren CD4+ Zellen, kommen auf APCs vor, polymorphe alpha und beta Kette, HLA-DP bis R
• Polymorphe Untereinheit (heisst bei fast jedem Mensch ein bisschen anders), weil Allele Mutter und Vater Kodominant wirken. Diversität in einer Population gross —> Höhere T-Lymphozytimmunität. Aber auch Organtransplantation verkompliziert!

• für MHC I —> 3 verschiedene Gene, HLA, HLB und HLC, da Codominant vererbt (heisst Allel von Mutter und Vater aktiv) je 2 Gene pro Typ aktiv = 2x HLA-A, 2x HLA-B und 2x HLA-C = 6 Versionen von MHC I
• Bei MHC II analog, Gene —> HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR, also mind, 6 Versionen, aber auch mehr möglich weil mehrere HLA-DP Gene z.B.

Nur Peptid Antigene, andere können nicht in MHC eingebaut werden! Nicht alle Peptidantigene passen in MHCs!

• Y-förmig
• 2 leichte Ketten, 2 schwere Ketten
• Fc und Fab (fragment constant und antigenbinding)
• Variable Abschnitte

• 2 Prozesse: 1. combinational diversity 2. junctional diversity
• combinational diversity:Antikörper besteht aus 2x heavy chain und 2x light chain. Das Gen der heavy chain wird vom Stadium pro B Zelle zu Pre Zelle rekombiniert und wenn die heavy chain erfolgreich exprimiert, Rekombination von light chain DNA.
• Genauer Ablauf: heavy chain Gen besteht aus mehreren Segmenten, V= variable (viele) D = diversity J= joinig (beide wenige) und C= contant Segmenten (mehrere, immer das erste Segment wenn noch in Entwicklung also mii). Zuerst werden D und J Rekombiniert, heisst je eins auswählen und dann zusammenfügen und anschliessend mit einem von vielen V rekombinieren (Durch VDJ Rekombinasen!). Jetzt ist ein einzigartiges VDJ entstanden. Dieser wird jetzt zusammen mit dem C Segment transkibiert und in einem Splicingprozess zusammen gebracht. Translation schliesslich ergibt mii heavy chain. Analoges passiert bei der light chain wenn mii heavychain erfolgreich exprimiert und dann eine pre B Zellen. Nur —> Kein D Segment bei light chain!, Alle unreifen B Lympozyten produzieren dann IgM
• Die junctional diversity wird dadurch erziehlt das bei der Rekombination zufällig Nukleotide entfernt und hinzugefügt werden.