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Proteasome
- frei im Zytosol vorkommende Proteinkomplexe, die vor allem falsch gefaltete und gealterte Proteine unter ATP-Verbrauch abbauen.
- Diese werden zuvor mit Ubiquitin markiert (ubiquitiniert). Dabei ist Ubiquitin kovalent über Amidbindung mit Protein verbunden
- Proteasomen katalysieren die Spaltung von Peptidbindungen vor allem hinter sauren, basischen und hydrophoben Aminosäuren
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Transaminierung, Desaminierung, Decarboxylierung
- Die drei wichtigsten Mechanismen, die den Aminosäurenabbau einleiten!
Transaminierung
- - durch Transaminasen katalysiert
- - benötigen Pydridoxalphosphat (PALP) das sich vom Vitamin B6 (Pyridoxin) ableitet
-> übertragen die Aminogruppe einer Aminosäure, die kovalent an PALP gebunden ist, auf eine a-Ketosäure
Wichtige Beispiele:
Alanintransaminase (ALT; früher GPT: Glut-Pyruvat-Transaminase)
Aspartattransaminase (AST; früher GOT: Glut-Oxalacetat-Transaminase)
Desaminierung
Aminogruppe wird entfernt. 3 Typen:
Oxidative Desaminierung
- Durch Oxidation von Glut zu a-Ketoglutarat und NH4+ entstehen Reduktionsäquivalente (NADPH)
- Wichtig: umgekehrte Reaktion auch möglich (reduktive Aminierung)
Hydrolytische Desaminierung
- Aminogruppen aus Carbonsäureamidbindungen (CONH2) werden hydrolytisch abgespalten
- -> betrifft nur Glutamin und Asparagin
- (z.B. Glutamin -> Glutamat)
Eliminierende Desaminierung
Serin, Threonin und Cystein (OH oder SH an β-C-Atom)
- Imin ensteht, dann hydrolytische Bildung einer a-Ketosäure + Ammoniak
- -> Coenzym wieder PALP
Decarboxylierung
Dadurch entstehen biogene Amine
Coenzym immer PALP
- Abbau der biogenen Amine erfolgt durch Monoaminooxidasen (MAO) bzw Diaminoxidasen (DAO)
- !! -> durch MAO-Hemmer wird der Abbau der biogenen Amine vermindert (zB Behandlung von Depressionen)
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Harnstoffzyklus
- Ammoniak wird bei Aminoabbau frei, wird dann von vielen Zellen peripherer Organe übertragen auf
- - Glutamat (durch Glutaminsynthethase)
- - Pyruvat - es entsteht Alanin
Harnstoff enthält zwei Stickstoffatome, eines aus Ammoniak, eines aus Aspartat
1. Schritt
geschwindigkeitsbestimmend!
Enzym: Carbamoylphosphatsynthetase-I (CPS-I)
- Kondensation
! CPS II befindet sich im Zyotsol und ist an Pyrimidinsynthese beteiligt !
2. Schritt
Enzym: Ornithintranscarbamoylase
Citrullin im Austausch gegen Ornithin in das Zytosol
3. Schritt
Enzym: Argininosuccinatsynthetase
4. Schritt:
Enzym: Argininosuccinatlyase!! Mangel an dem Enzym führt zur Ammoniakausscheidung mit Urin
5. Schritt:
Enzym: Arginase-I
- Harnstoff nun gut löslich und über Blut zu Niere
- Schicksal des Fumarats
- 1) ENTWEDER in Citratzyklus (im Zytosol zu Malat, dann über Malat-Aspartat-Shuttle in Mito)
- 2) ODER Regeneration von Aspartat (über Malat zu Oxalacetat, dann durch AST - es entstehen aus Oxalacetat und Glutamat: Aspartat und a-Ketoglutarat
- -> Aspartat dann entweder wieder in den Harnstoffzyklus
- -> oder als Aminogruppendonator für Synthese von Inosinmonophosphat (IMP) und Synthese von AMP aus IMP
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Energiebilanz Harnstoffzyklus
- - Im ersten Schritt 2 ATP
- - Im dritten Schritt 1 ATP zu AMP und PP
- - PP dann noch zu 2P
-> er werden also vier energiereiche Bindungen gespalten
Nettoreaktionsgleichung:
- NH3 + HCO3- + Aspartat + 3 ATP
- -> Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + 2Pi + 1 AMP + 2 Pi
!!! 1g Harnstoff (im Urin) entspricht 3g mit Nahrung aufgenommenem Protein !!
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Regulation Harnstoffzyklus und
Enzymdefekte
- - Auf Stufe der Carbamoylphosphatase-I
- - Allosterischer Aktivator ist N-Acetylglutamat (wird bei erhöhtem Glutspiegel aus Acetyl-CoA und Glut gebildet)
Enzymdefekte
- - häufigster Defekt betrifft Ornithin-Transcarbamoylase
- -> Metabolitemenge vor entsprechendem Enzym erhöht, danach vermindert
-> hier: NH 4+ reichtert sich an, Citrullin und Harnstoff nehmen ab
- - Bei Defekt der Argininosuccinat-Synthetase:
- NH4+, Ornithin, Citrullin, Aspartat reichern sich an, Arginin und Harnstoff nehmen ab
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Methioninabbau
- Methionin + ATP -> S-Adenosylmethionin
- (SAM = wichtiger Methylgruppendonator)
- CH3 wird abgespalten -> S-Adenosylhomocystein
- Hydrolysierung -> Homocystein
- Rückwandlung durch Methionin-Synthase (Vit B12; Methyl-FH4)
- oder weiterer Abbau zu Cystathionin durch Cystathionin-β-Synthase (Vit-B6-abhängig!!)
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Hyperhomocysteinämie
- Entweder Cystathionin-β-Synthase (Vit B6)
- oder N5,N10-Methylentetrahydrofolatreduktase defekt
- Ist die Reduktase defekt, entsteht Mangel an Methyl-FH4 und Homocystein reichert sich an
- Ursache: Mangel an Folsäure, Vit B6 und Vit B12
- Folge: Herz-Kreislauf-Erkr., Herzinfarktrisiko
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Ahornsirupkrankheit
- Störung der oxidativen Decarboxylierung von verzweigten a-Ketosäuren (bei Abbau von Valin, Leucin, Isoleucin)
- Bei thiaminabhängiger Form lässt sich Aktivität des beteiligten Enzyms durch Gabe von Vit B1 (Thiamin) steigern
- Dazu verringerte Zufuhr dieser (essentiellen) Aminos
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Phenylalaninabbau
- unter O2-Verbrauch durch Phenylalanin-Hydroxylase hydroxyliert -> Tyrosin
- Coenzym: Tetrahydrobiopterin
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Phenylketonurie
- Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase
- dann Transaminierung zu Phenylpyruvat -> Ausscheidung mit Urin
- Folge: geistige Retardierung, Mangel an Tryptophan -> weniger Serotonin und Melanin -> schwache Pigmentierung von Haut und Haaren
- Guthrie-Test bei jedem Neugeb. am 4. oder 5. Tag
- !! Auch Aspartam ist zu meiden (Asparaginsäure und Phenylalanin)
- Atypische Phenylketonurie: Tetrahydrobiopterin-Synthese gestört -> Phenylalanin steigt
- Behandlung: Gabe von L-Dopa
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Tryptophan (altern. Abbau, Vorstufe von)
- alternativer Weg: wird zu Chinolat und dann Nicotinsäureamid (Vorstufe von NADH)
- Serotonin: Tryp. zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert, dann zu 5-Hydroxytryptamin decarboxyliert (= Serotonin)
- Melatonin: entsteht aus Serotonin durch Acetylierung und Methylierung (wichtig für Schlaf-Wach-Rhythmus; in Hypophyse gebildet)
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Tyrosin-Abbau (Vorstufe von)
- Phenylalanin -> Tyrosin -> Dopa (wieder hydroxyliert) -> Dopamin (biogenes Amin von Dopa) -> Noradrenalin (Hydroxylierung; Vit-C) -> Adrenalin (Methylierung; SAM)
- Melanin: über Dopa zu Dopachinon, dann polymerisieren mehrere Indol-5,6-Chinon zu Melanin
- Albinismus: kann (wtf) an Defekt der Tyrosin-Hydroxylase
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