Inmunologia

proveen en microambiente apropiado para el desarrollo y maduración de las células (en especial linfocitos).

atrapa antígeno que viene de tejidos adyacentes o espacios vasculares y son lugares de interacción efectiva de células ( en especial linfocitos) con el antígeno

Las células que ejercen funciones inmunológicas

• Se refiere a formación y desarrollo de las células de la sangre, a partir de células madre (stem cells) hematopoyéticas.
• Células madre (stem) son aquellas células que tienen el potencial de diferenciarse y convertirse en otras células.

• Las células blancas y rojas de la sangre comienzan a desarrollarse en el saco vitelino del embrión durante las primeras semanas de embarazo.
• Para el tercer mes de gestación las células emigran al hígado fetal y mas adelante colonizan el bazo; estos dos órganos serán los órganos hematopoyéticos principales hasta el séptimo mes de gestación.
• Después de este mes, la médula ósea se convierte en el tejido hematopoyético.

Tejido flexible que se encuentra en las partes huecas de los huesos.

• Médula roja: tejido hematopoyético (RBC, plaquetas y WBC)
• Medula amarilla: células de grasa, al momento del nacimiento es roja, se encuentra en partes huecas (cavidad medular) de huesos largos.
• Ambas contienen muchos vasos sanguíneos y capilares.
• En periodos de crisis el cuerpo convierte médula amarilla en roja para aumentar la producción de células.

en huesos planos y epífisis de huesos largos, dentro del material esponjoso.

▫Hematopoyéticas, se desarrollan en células de sangre (trombocitos, eritrocitos, leucocitos) ▫Estromicas (stromal): forman armazón donde crecen, se diferencian y maduran las células de la sangre. Incluyen células de grasa, endoteliales, fibroblastos, macrófagos que influencian la diferenciación proveyendo el microambiente inductor de hematopoyesis (HIM) ▫Mesenquimatosas (osteocitos, condrocitos, miocitos y otras)

Muchos de esos factores de crecimeinto son agentes solubles (difusión); otros son moléculas en las membranas de las células estrómicas (contacto directo entre células)

depende de la expresión de receptores en las membranas de la célula que son específicos para citoquinas particulares.

• es un proceso continuo en el adulto, mediante el cual se producen células sanguíneas maduras en la misma proporción que se pierden. ▫Causa principal de pérdida: envejecimiento ▫Vida promedio del eritrocito: 120 días ▫Vida promedio de leucocitos: varía, desde un día en neutrófilos, de 20-30 años algunos LT. ▫Cuerpo humano mantiene estabilidad produciendo aprox. 3.7 X 1011 WBC/día.
• Control mecanismo complejo.

apoptosis

• Disminución en el volumen de la célula Modificación del citoesqueleto, pronunciado blebbing de la membrana Condensación de la cromatina Degradación de DNA en fragmentos oligonulceosomicas
• Desprendimiento de cuerpos apoptoticos
• Fagocitosis rápida para evitar inflamación
• Si falla la apoptosis, se puede producir un estado leucémico.

• ▫Escazas
• ▫Difícil cultivo in vitro

• Por esas razones se desconoce como se regula su proliferación y diferenciación
• Debido a su capacidad de auto renovación su cantidad se mantiene estable a través de la vida adulta, sin embargo, cuando hay aumento en la demanda de hematopoyesis despliegan una capacidad proliferativa enorme.

• Diagnóstico
• Cultivo y trasplante

• Aspiración
• Biopsia

Al terminar su desarrollo en la médula ósea, los elementos formados se unen al plasma para formar sangre completa y pasan a la circulación sanguínea. Todos esos elementos terminan su maduración en la médula con excepción de los linfocitos.

• •Células mononucleares.
• •Monocitos circulan en sangre y linfa
• •5-8% del total de los WBC en la sangre
• •Despues que salen de la médula ósea duran aproximadamente 8 horas en circulación
• •Cuando el monocito entra al tejido por el proceso de extravasación, ocurre transición y se convierte en macrófago.

• Monocito a macrófago
• •Cambios que ocurren durante la transición:
• ▫Las células se agrandan (5X-10X)
• ▫Organelos intracelulares aumentan en número y complejidad
• ▫Aumenta la capacidad fagocítica de las células
• ▫Aumenta la secreción de factores solubles
• •Los macrófagos pueden ser errantes o fijos (Intestinales, alveolares, histiocitos, Kupffer, mesangiales, microglia, osteoclastos)

• 1.Fagocitosis
• 2.Actividad antimicrobiana
• 3.Secreción de factores solubles
• 4.Presentación de Ag

• ▫La primera señal que lo activa proviene de quimioquinas (chemokines)
• ▫El proceso de fagocitosis en sí es estimulante.
• ▫Mas adelante se activan por citokinas que secretan los L-T ayudantes y por mediadores de inflamación

Ingieren y digieren antígenos exógenos tales como: microorganismos completos, partículas insolubles; y materia endógena tal como: células dañadas o muertas, basura celular, factores de coagulación activos

• •Los macrófagos poseen en sus membranas receptores para ciertos tipos de Ac (receptores Fc), receptores de complemento (CR), ambos permiten opsonización
• •Quimiotaxis (chemotaxis): atracción de fagocito por sustancias químicas
• •Movimiento ameboide, extensión de seudópodos, el macrófago adhiere el Ag a su membrana

• •Formación de fagosoma
• •Fusión con lisosoma para formar un fagolisosoma (lisosomas contienen peróxido de hidrógeno, radicales libres de oxígeno, peroxidasa, lisozima y muchas enzimas hidrolíticas)
• •Muerte de lo ingerido por mecanismos dependientes o independientes de oxígeno.
• •Expulsión de desechos por exocitosis

• ▫por activación de oxidasa que se encuentra en las membranas y que cataliza la reducción de oxígeno para formar anión superóxido(O2-) extremadamente tóxico:
• ▫Generación de otros agentes oxidantes poderosos: radicales de hidroxilo (OH'), singletes de oxígeno, peróxido de hidrógeno(H2O2).

• ▫Macrófagos activados por productos microbianos junto con INF gamma (LT ayudantes) expresan un alto nivel de sintetasa de oxido nítrico que oxida la L-arginina y la citrulina y produce óxido nítrico (NO).
• ▫Este último es un poderoso agente tóxico y al combinarse con superóxido se hace todavía mas tóxico.La muerte a través de óxido nítrico puede ser mas importante que la explosión respiratoria en la destrucción de algunos patógenos intracelulares

• 1.Lisozima
• 2.Otras enzimas hidrolíticas
• 3.Defensinas (péptidos catiónicos ricos en cisteína, circulares debido a presencia de 3 enlaces disulfídrico) que forman canales que permiten el paso de iones a través de las membranas de bacterias y células de mamíferos
• 4.Factor necrótico tumoral alfa- TNFα

• ▫IL-1 tiene efectos múltiples tales como:
• –activación de LTh
• –altera células endoteliales influenciando así la respuesta inflamatoria
• –afecta el centro termorregulador del hipotálamo produciendo fiebre
• –induce la síntesis de proteínas de fase aguda.
• ▫TNFα (factor necrótico tumoral alfa), destruye una gran variedad de células, induciendo apoptosis (muerte celular programada)

• ▫IL-6, GM-CSF, G-CSF, M-CSF- citokinas que juegan papel importante en hematopoyesis
• ▫IL12- interviene en presentación de Ag al LTh

• ▫Varias de las proteínas del complemento
• ▫Varias Enzimas hidrolíticas

• Leucocitos grandes con gránulos citoplásmicos
• ▫Neutrofilos
• ▫Eosinófilos
• ▫Basófilos
• ▫Mastocitos

• 50-70% de WBC circulantes
• algunas veces se les llama células PMN (polymorfonucleares) debido a su núcleo lobulado. gránulos pequeños tiñen neutral, de allí su nombre.

• •Maduran en médula ósea, se liberan a circulación donde duran de 7-10 horas
• •Tienen término de vida de pocos días
• •En respuesta a infecciones bacterianas la médula produce y libera mayor cantidad de neutrófilos, y son los primeros en ser llamados al lugar de inflamación [Leucocitosis- indicación de infección]

• ▫Movimiento al interior de tejidos- extravasación
• ▫Quimiotaxis (complemeto, componentes de sistema de coagulación, citokinas producidas por macrófagos y LTh)
• ▫Proceso similar al de macrófagos con la diferencia de que tienen gránulos primarios y secundarios.

• ▫los gránulos se fusionan con fagosoma y destruyen las bacterias ingeridas
• –Gránulos primarios – electrónicamente densos, contienen enzimas bactericidas tales como lisozima, mieloperoxidasa, proteasas neutrales (elastasa) e hidrolasas ácidas (B-glucoronidasa y cathepsin B).
• –Gránulos secundarios – no electrónicamente densos, mas pequeños contienen lisozima, lactoferrina y colagenasa

• •El neutrófilo es una célula fagocítica, particularmente importante en la fagocitosis de bacterias. Sin embargo, no funcionan como células presentadoras de Ag ( APC)
• •Un sinnúmero de sustancias producidas durante la respuesta inflamatoria reclutan neutrófilos al lugar de la inflamación. Los neutrófilos son los primeros en ser llamados al lugar.

• •Como los macrófagos usan ambos mecanismos para destruir microorganismos internalizados: dependientes de oxígeno e independientes de oxígeno.
• •El neutrófilo es mas poderoso destruyendo microorganismos.
• ▫Produce explosión respiratoria mas potente que el macrófago, por lo que son capaces de generar mas intermedios reactivos de oxígeno, también expresan niveles mas altos niveles de defensinas.

1-3% de los WBC circulantes Poseen núcleo bilobulado y citoplasma con gran cantidad de gránulos que tiñen rojo-naranja con el tinte ácido Eosin Y.

• •Realizan algo de fagocitosis, pero no son APCs.
• •La función principal
• ▫parece ser contra parásitos, particularmente gusanos.
• ▫destruyen a través de ADCC [antibody dependent cell-mediated cytotoxicity] adhiriéndose al parásito vía receptores Fc para Ig E (FceR) específicamente unidos a la superficie del parásito
• ▫Al unirse a la IgE en la superficie del gusano, la célula degranula externamente.
• ▫El contenido de los gránulos causa daño al tegumento del parásito.
• –tienen enzimas hidrolíticas responsables de actividad antihelmíntica.
• –Componente único en los gránulos del eosinófilo es la proteína Major Basic Protein (MBP), altamente tóxica para los gusanos.

<1% de los WBC circulantes Núcleo lobulado, mas variable, gránulos grandes gruesos tiñen con el tinte básico azul de metileno.

• •No fagocíticos
• •Solo en circulación sanguínea
• •Función:
• ▫liberar sustancias farmacológicamente activas en sus gránulos.
• ▫juegan un papel importante en la respuesta alérgica al degranular en circulación después de exponerse a cierto tipo de alergeno.
• ▫Sus gránulos contienen: histamina, serotonina, heparina, prostaglandinas y otras.

• También tienen receptores Fc para IgE (FceRs)
• ▫Cuando un individuo se expone a un alérgeno, el Linfocito B produce IgE específica para el mismo.
• ▫Esta IgE se adhiere a la superficie del basófilo, en la fase de sensitización de la respuesta alérgica.
• ▫En una subsiguiente exposición, el alergeno se une a la IgE en la superficie del basófilo, produciéndose la degranulación [fase efectora].

• •Su morfología y función es similar a la de los basófilos, pero se derivan de un linaje diferente de células
• •Se liberan de la medula ósea como células precursoras no diferenciadas y su diferenciación termina en el tejido.
• •Se encuentran en gran variedad de tejidos: piel, tejido conjuntivo de varios órganos, mucosa de tracto digestivo, respiratorio y genitourinario
• •Tiene receptores Fc para IgE (FceRs) y cantidad de gránulos citoplásmicos de gran tamaño que también juegan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria y alérgica.

• •Sus gránulos enormes contienen histamina, otras susancias farmacológicas y mediadores de inflamación.
• •Experimentos recientes muestran que los mastocitos expresan MHC de clase II y son capaces de presentar péptidos a los LTh.
• •También producen una variedad de citokinas incluyendo la muy potente TNF-α, causante de inflamación. de hecho, , TNF se produce y se almacena en el citoplasma del mastocito, y se libera rápidamente después dela activación del mastocito.

• ▫Langerhans- piel
• ▫Intersticiales-mayor parte de los órganos, menos cerebro
• ▫Derivadas de monocitos- de los tejidos pueden moverse a través de la linfa a los ganglios linfáticos y cruzar a la sangre y usarlo como avenida de transporte al tejido linfático (veiled DC)
• ▫Derivadas de células plasmacitoides- células presentadoras de Ag. Exhiben MHC Clase I y II, B7 (coestimulante), CD40 (influencia sobre LT)

• •Versatiles, muchas formas
• •Función distintiva: captura de Ag en un lugar y presentación de Ag en otro.
• ▫Fuera del ganglio linfático, las formas inmaduras de estas células capturan Ag intruso o extraño de tres formas:
• –Fagocitosis
• –Endocitosis a traves de receptores intermediarios
• –Pinocitosis (1000-1500 μm3 por hora

• •Luego pasan por un proceso de maduración convirtiéndose en APC.
• ▫En este proceso pierden capacidad de fagocitosis y pinocitosis y adquieren moléculas de claesI y II y coestimulatorias para presentar Ag.
• •Emigran desde tejidos de la periferia a través de la sangre o la linfa a los órganos linfáticos donde residen los LT a quienes presenta Ag.

• •No se producen en médula ósea
• •Funciones diferentes de otras células dendríticas
• •Se les da el nombre por su presencia en los folículos del ganglio linfático, que son estructuras organizadas ricas en LB.
• •No expresan MHC clase II (no presentan Ag a LT), pero si presentan receptores Ac y complemento (FcRs y CRs) en su membrana, que permiten captura de complejos inmunes.

•El enlace de complejos inmunes a estas células se cree que facilita la activación de los LB. Estos complejos se retienen por largos períodos de tiempo (meses y a veces años)

• •Leucocitos responsables de la respuesta immune específica
• •20-40% de leucocito circulantes en sangre
• •99% de células en linfa
• •Tienen un solo núcleo grande.

• •Linfocitos circulan en sangre y linfa pero pueden extravasar para entrar a los tejidos.
• •Se clasifican en:
• ▫LT
• ▫LB
• ▫Células nulas ( null cells).
• •T y B son pequeños, mótiles, no fagocíticos. No se distinguen entre sí morfológicamente

• •LB y T que aun no han interactuado con su Ag se dice que estan en descando o que son vírgenes, células con poco citoplasma visible alrededor del núcleo.
• •Una vez estimulados por su Ag además de señales celulares por medio de citoquinas apropiadas, progresa a través del ciclo cellular y se agranda convirtientose en un blasto [Go-->G1-->S-->G2-->M].
• •Linfoblastos se convierten en células efectoras o de memoria. [Plasmocitos, LTh,LTc].
• ▫Las células de memoria son células longevas que permanecen en fase Go hasta que se activan por un segundo encuentro con el Ag.

La transición del linfocito virgen a linfoblasto produce una transición en tamaño, de células de 6µm dediametro a células de 15µm de diametro.

• •Los diferentes linajes y las diferentes etapas de maduración y desarrollo de los L se distinguen por la expression de moléculas en su membranas que se detectan por anticuerpos monoclonales particulares.
• ▫Las moléculas que se detectan de esa forma se llaman CD (ya se conocen mas de 100) Cluster of Differentiation (CD)
• •LB y LT se distinguen por el tipo de proteínas que se encuentran en la superficie de la célula, incuyendo las CD.

• •Ig (~ 1.5 x 105 por célula)
• •Proteínas MHC Clase II
• •CD45 (B220)
• •CR1 y CR2
• •FcgRs
• •B7 CD40

• •Thy-1
• •TcRs
• •D3
• •CD28
• •CD45
• •Si es
• ▫LTh también expresa CD4.
• ▫LTc también expresa CD8.

Grupo pequeño de linfocitos de la sangreno expresan en su membrana Ig, TcR o moléculas CD típicas. Uno de los grupos funcionales dentro de esta población de células son las NK cells (natural killer cells), células asesinas naturales

• •Destruyen células tumorales o células infectadas por virus através de contacto directo entre membranas o ADCC [antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity].
• •Se activan pormedio de las citokinas IFN-α & IFN-β (liberadas por una gran variedad de células infectadas por virus) y por IL-12 (liberada por macrófagos y células dendriticas).